Penfigoide anti p-200

Anti-p200 pemphigoid

Autores | Contacto

T Zarowsky *

*Médica Dermatóloga.  Facultad de Medicina.  Universidad de Buenos Aires. Hospital F J Muñiz. Uspallata 2272 (1282). Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
e-mail:  taniazaro@hotmail.com

Dirección
Prof. Dr. Ricardo E. Achenbach

Resumen | Palabras Claves

RESUMEN

Se efectúa una revisión del penfigoide ampollar anti-P200 desde el punto de vista clínico, histopatológico, inmunológico como su tratamiento y múltiples diagnósticos diferenciales.

PALABRAS CLAVE: Penfigoide ampollar anti-P200; Diagnósticos diferenciales; Tratamiento.

SUMMARY

A review of the anti-P200 pemphigoid from the clinical, histopathological, immunological are updated, as well assess to its treatment and various differentials diagnosis.

KEY WORDS: Anti-P200 pemphigoid; Treatments; Differentials diagnosis.

Artículo | Referencias

INTRODUCCIÓN

Hasta la fecha, el grupo de las enfermedades ampollares subepidérmicas autoinmunes incluyen: penfigoide ampollar (PA), herpes gestacional (HG), liquen plano penfigoide,  epidermólisis ampollar adquirida (EAA), penfigoide cicatrizal (PC), dermatosis por IgA lineal, lupus eritematoso sistémico ampollar y dermatitis herpetiforme (DH). A excepción de esta última, todos estos desórdenes se caracterizan por tener anticuerpos cir­culantes y titulares, contra varios componentes de la membrana basal.
La membrana basal es una estructura supramolecular, que media la adhesión de los queratinocitos  basales a la dermis subyacente. La unión de anticuerpos a diferentes proteínas de este complejo, resulta en una separación dermoepidérmica con la formación de ampollas tensas.1
La unión dermoepidérmica (UDE) es un  sector de la membrana basal, que forma la interfase entre la epidermis y la dermis. Puede ser dividida en tres redes supramoleculares: el complejo de filamentos de anclaje-hemidesmosomas (lámina lúcida), la membrana basal en sí (lámina densa) y las fibrillas de anclaje (sublámina densa). Cada una de éstas tiene propiedades estructurales, bioquímicas y antigénicas específicas, que han sido reveladas por estudios de ultraestructura, mediante el uso de anticuerpos y sondas moleculares, que demuestran y localizan antígenos específicos 2
Varios de los componentes de la membrana basal, han sido identificados como auto antígenos en varias enfermedades ampollares. Estas incluyen el antígeno menor del penfigoide ampollar BP 180 (penfigoide ampollar, herpes gestacional, penfigoide  de las mucosas); el antígeno mayor del penfigoide ampollar BP 230 (penfigoide ampollar); integrina α6β4 y laminina 5-6 (penfigoide  de las mucosas) y colágeno tipo VII (epidermólisis ampollar adquirida).1
En los últimos años, se ha descripto una nueva enfermedad autoinmune con ampollas subepidérmicas, denominada penfigoide anti-p200, caracterizada por anticuerpos contra algún componente todavía no bien identificado, de la membrana basal de 200kDa de peso molecular. Desde su primera descripción en 1996, por Zillikens y colaboradores, Chen y colaboradores 3,4 más de cincuenta casos en todo el mundo han sido comunicados.5 Sin embargo, la real incidencia de esta nueva enfermedad es probablemente más alta, ya que no todos los casos diagnosticados son publicados  y la confirmación por immunoblott no está siempre disponible,  como es el caso visto en nuestro hospital y que ilustra este trabajo.

CLÍNICA

El penfigoide anti-p200 no presenta un patrón clínico peculiar. Las lesiones exhiben heterogenicidad respecto de su morfología, localización y extensión. Puede evocar al  penfigoide ampollar de Lever,  la EAA,  la dermatosis por IgA lineal o a la DH.1 Lo más frecuente es una clínica similar al penfigoide ampollar de Lever.3,4,6 Se caracteriza por placas urticariformes,  papulovesículas y erosiones, como así también ampollas tensas, serosas y/o hemorrágicas localizadas en la cara, el tronco, extremidades y a veces en palmas y plantas.7,8  En algunos casos se observa predominio en pliegues inguinales y axilares.3
Una variante se presenta con aspecto de dermatosis por IgA lineal, con pequeñas ampollas dispuestas en la periferia sobre una base eritematosa anular, adoptando un  patrón en rosetas.6,9 Otros pacientes remedan una DH con placas eritematosas, intensamente pruriginosas y papulovesículas agrupadas, que afectan principalmente las superficies extensoras.10
Las lesiones curan sin dejar cicatriz 1 y en muy pocos casos, se observa la formación de quistes de milium.11 Las mucosas bucal y genital pueden estar afectadas, aproximadamente en un 20 % de los pacientes 3,7-10, con erosiones dolorosas y en ocasiones, ampollas intactas.  Recientemente fue comunicado un caso de penfigoide p-200 con compromiso predominante de mucosas 7. Es interesante que el estudio de immunoblott de este paciente, demostrara la presencia de autoanticuerpos tanto contra el antígeno p-200 como contra la laminina 5. El perfil poco común de esta modalidad clínica, podría representar un nuevo ejemplo de “epitope spreading”.
Estos hallazgos sugieren que la especificidad de estos anticuerpos en la membrana basal, son los responsables de los diferentes fenotipos clínicos.7
Existe un importante número de pacientes, que presenta coexistencia de enfermedades ampollares autoinmunes y psoriasis, que en la mayoría de los casos es diagnosticado como PA, por los hallazgos histopatológicos e inmunológicos.  En los últimos años, una serie de pacientes con penfigoide anti p-200  han sido reportados, asociados a  psoriasis vulgar y pustulosa 4,6,12-14 y en uno de estos casos, la dermatosis ampollar se desarrolló luego de la terapia con psoraleno más PUVA. 6 La naturaleza de la relación entre estas dos patologías aún no ha sido aclarada.
En varias ocasiones la aparición aguda de una erupción de ampollas y la rápida respuesta al tratamiento, sugieren una posible inducción por drogas. Sin embargo, muchos pacientes no estaban tomando medicamentos cuando las ampollas irrumpieron y en otros casos, el curso de la enfermedad no se vio afectada por la  continuación o la interrupción de la misma15 (Figs 1, 2, 3, 4, 5 y 6).


Fig 1: compromiso de cara, tronco y miembros.


Fig 2: placas eritematoedematosas y erosiones, cubiertas por costras melicéricas en cara.


Fig 3:  placas redondeadas eritematosas sobre las que asientan pequeñas ampollas tensas, de contenido seroso, dispuestas en la periferia en abdomen


Fig 4: ampollas con patrón en rosetas y máculas policíclicas, de aspecto secuelar en dorso


Fig 5:  ampollas con patrón en rosetas.


Fig 6: ampollas entre 0.5 y 6 cm de diámetro tensas de contenido seroso, que asientan sobre placas urticariformes en cara ánterointerna de muslos.


Fig 7: histopatología de piel perilesional que muestra una  ampolla con despegamiento dermoepidérmico, conteniendo material seroso y escasos leucocitos. En dermis: moderado infiltrado inflamatorio perivascular e intersticial. H&E, 100X.

DIAGNÓSTICO

La demostración del depósito de anticuerpos en biopsias de piel o de mucosas y/o de anticuerpos circulantes en suero, suele ser una condición “sine qua non” para el diagnóstico de las enfermedades ampollares autoinmunes. En consecuencia, el papel de la histopatología en estos desórdenes, es diferente al de otros trastornos inflamatorios de la piel. El dermatopatólogo en muchos casos, prefiere no hacer un determinado diagnóstico de certeza, sólo sugerir que tal enfermedad ampollar autoinmune puede estar presente. Subsiguientemente, estudios serológicos e inmunopatológicos serán necesarios para excluir o confirmar y definir con precisión, de qué tipo de afección se trata.
La técnica de “splits” (incubación del sustrato en NaCl 1 M  para separar la epidermis de la dermis, a nivel de la lámina lúcida) es una técnica fácil de realizar y es esencial, para hacer un apropiado diagnóstico de las enfermedades autoinmunes ampollares. Esta técnica ha demostrado ser particularmente importante, para hacer una distinción entre pacientes con EAA, PA o dermatosis por IgA lineal.
Es posible que en el pasado, basados en la clínica y en los hallazgos de la inmunofluorescencia, pacientes con anticuerpos contra el antígeno p-200 hayan sido diagnosticados como PA o EAA. Con el mayor uso del immunoblott, el penfigoide anti p-200 podría ser diagnosticado más fácilmente y con mayor frecuencia.15
a) Histopatología
La histopatología juega un papel central en la definición de las diversas entidades, dentro del espectro de las enfermedades ampollares.
En los casos de penfigoide anti p-200 la biopsia se debe obtener de una ampolla intacta, ya sea de piel aparentemente normal  o de lesiones de aspecto urticariano.
Los hallazgos histológicos muestran una ampolla subepidérmica, con un moderado a  denso infiltrado inflamatorio superficial constituido principalmente por neutrófilos, tanto en la dermis superficial como en el interior de la  cavidad en la mayoría de los casos. 6,11,16-18 Ocasionalmente, se ha observado formación de microabscesos en las papilas dérmicas, cercanas a la cavidad de las ampollas.1,3,4,11,15,18  En otros, se ha visto una equitativa cantidad de neutrófilos y eosinófilos 6,9,19,20; en una minoría de pacientes, se han reportado sólo eosinófilos en el infiltrado inflamatorio recordando al PA clásico. 6,7,11,15
En algunas biopsias se han observado neutrófilos y edema en la epidermis, patrón conocido como espongiosis neutrofílica, mientras que en otros, ha sido descripta una espongiosis eosinofílica 17, patrones que pueden ser encontrados en varias  enfermedades ampollares autoinmunes.
En conclusión, la histopatología del penfigoide anti p-200 es variable. A menudo se asemeja a una dermatosis por IgA lineal o una DH, mientras que otras veces es más sugestiva de PA 17(Figs 8 y 9).


Fig 8: a mayor aumento infiltrado constituido por escasos linfocitos y  eosinófilos.  H&E, 400X.


Fig 9: IFD de piel perilesional escindida con NaCl 1 M que muestra depósitos de  IgG y C3 con unión en la cara epidérmica y dérmica de la membrana basal.

b) Inmunofluorescencia
La inmunofluorescencia directa (IFD) de la  biopsia de piel perilesional, muestra depósitos lineales de IgG y C3 en la zona de la membrana basal. 3,6,7,9,15,16,18-20  En algunos pacientes se observó además depósitos lineales de IgA, a lo largo de la membrana basal.1,6,9
En la inmunofluorescencia indirecta (IFI) usando piel humana normal, se detectan anticuerpos IgG que reaccionan con la membrana basal. Utilizando la técnica de “splits”, se demuestra que los autoanticuerpos circulantes IgG se unen del lado dérmico de la ampolla artificial. 3,6,7,9,15,16,18-20 Este patrón es también característico de anticuerpos contra la laminina 5 y 6  y del colágeno tipo VII.15
En los pacientes con penfigoide anti p-200, es interesante ver que los anticuerpos son principalmente de la subclase IgG4 y desaparecen cuando las lesiones mejoran, luego del tratamiento inmunosupresor. 1,3,21 En algunos casos se describió tanto la unión del lado epidérmico como del dérmico, con la técnica de “splits”; en consecuencia, el análisis de immunoblott de estos sueros demostró tanto reactividad contra el autoantígeno p-200, como también contra otros, como el BP180 y BP230 6,10 (Fig 10).
c) Microscopía inmunoelectrónica
Por microscopia inmunoelectrónica en criosecciones ultrafinas, los anticuerpos se localizan en la parte más baja de la lámina lúcida en la membrana basal. 3,4,6,15,16,18
La inmunofluorescencia en 0.5 µm criosecciones, adyacentes a la sección utilizados para la microscopía inmunoelectrónica, demostró depósitos lineales de IgG en la UDE.15
d) Análisis de immunoblott
El análisis por immunoblottes una técnica de suma importancia y debe ser realizado para el correcto diagnóstico de las enfermedades ampollares autoinmunes.  
El  immunoblott de extractos epidérmicos humanos o cultivo de  queratinocitos y fibroblastos, suele ser negativo. 6,9,15,18 Por immunoblott de extractos dérmicos humanos, los sueros de todos los pacientes con penfigoide anti p-200 reconocen una proteína de 200 kDa 3,6,9,15,16,18,20, hallazgos claramente diferentes al de todos los componentes de la membrana basal conocidos. La reactividad por immunoblott corresponde a depósitos lineales de IgG a lo largo de la UDE detectados por IFI. Con técnica de split reaccionaron contra el lado dérmico de la ampolla. Algunos pacientes con penfigoide anti p-200 muestran reactividad más débil contra  BP 230. 9,6 Otro raro caso publicado, mostró inmunorreactividad combinada contra el autoantígeno 200 kDa y el antígeno de 290 kDa idéntico al antígeno de la EAA.19 También han sido descriptos pacientes que presentaron una respuesta autoinmune, simultánea al p-200 y al BP180 o a la α3 de la laminina 5 3,6,7, que se debió probablemente a un epitope spreading, inducido por el daño inflamatorio en la membrana basal.1
Recientes estudios sugieren que la cadena γ1 de la laminina, es el componente dérmico de la banda p-200 del suero de pacientes, con penfigoide p-200 por immunoblott. 5

AUTOANTÍGENO P- 200

Mientras que el antígeno p-200 demostró ser inmunológicamente distinto a todos los autoantígenos de la UDE (incluyendo al BP180 y 230, laminina 1, 5 y 6, integrina α6β4 y colágeno tipo VII), poco es lo que se sabía acerca de su estructura y de las propiedades bioquímicas. En años recientes se han realizado estudios para dilucidar la identidad del antígeno p-200.
Un estudio para identificar al antígeno p-200, mostró que este es una proteína ácida N glicosilada no colágena, localizada en la interfase lámina lúcida – lámina densa de la membrana basal 8, con un PI (punto isoeléctrico) de 5.4-5.6. Se mostró que era resistente a la digestión con colagenasa, heparitinasa y condroitinasa, eliminando así al colágeno tipo IV y VII, perlecan y otros proteoglicanos como posibles antígenos para los autoanticuerpos p-200; también se excluyó a la fibronectina. Todos estos datos sugirieron que el p-200 podría representar, a un componente de la membrana basal cutánea hasta ahora no conocido. En este estudio, la cadena α3 del colágeno tipo VI (de 200 kDa) fue blanco para el antígeno p-200, pero las propiedades bioquímicas y la localización ultraestructural del colágeno tipo VI, fue bastante diferente a la del p-200. De hecho, el suero de los pacientes no reaccionó con el purificado de la cadena α3 del colágeno tipo VI  por immunoblott. 21
Otro estudio mostró que el antígeno p-200 era sintetizado, tanto por queratinocitos como por fibroblastos in vitro (al igual que otros componentes de la membrana basal), que tenía uniones disulfuro y participaba en las interacciones moleculares calcio dependientes. La localización en la membrana basal y el idéntico peso molecular, sugirieron a la nidogeno-2 como probable autoantígeno en el penfigoide p-200, pero los análisis bioquímicos demostraron que el p-200 es distinto a la nidogeno-2. 8
Los resultados del último estudio realizado hasta la fecha, sugieren que la laminina γ1 es el autoantígeno de los pacientes con penfigoide anti p-200. Los autoanticuerpos reconocen específicamente la laminina γ1 dérmica, con una única modificación postraduccional. El epitope está localizado en el residuo del aminoácido 246 C – terminal  de la cadena γ1 de la laminina 5.
Como se expresó anteriormente, los estudios de immunoblott con suero de pacientes con penfigoide p-200, sugieren que la cadena γ1 de la laminina es el componente dérmico de la banda p-200.
La laminina γ1 es una glicoproteína de 200 kDa, que está presente en la membrana basal cutánea. Esta molécula tiene las mismas características que el antígeno p-200 descripto previamente. Por lo tanto, es bastante razonable concluir que esta es el autoantígeno en esta enfermedad subepidérmica autoinmune. La laminina γ1  es un componente de diferentes formas de  heterotrímeros de laminina.  Estas contribuyen a la adhesión dermoepidérmica fuera de los hemidesmosomas.5
Se ha reportado que el residuo de ácido glutámico en la tercera posición del sitio C terminal de la laminina γ1, es requerida para la unión de la integrina con el trímero laminina. Por lo tanto, se puede especular que los autoanticuerpos anti laminina  γ1 pueden modificar la interacción laminina-integrina, al interferir con el sitio de unión intrínseca usado para conectar estas moléculas en la piel de los pacientes, ya sea de una manera directa o indirecta.5
Los anticuerpos antilaminina γ1 de pacientes con penfigoide anti p-200, están asociados con ampollas cutáneas y no muestran patología en otros órganos, aunque la laminina γ1 se encuentre ampliamente distribuida en diferentes membranas basales. Los resultados de los estudios de immunoblott, sugieren que la laminina γ1  podría tener diferentes modificaciones postraduccionales en la membrana basal epidérmica, tales como glicosilación en comparación con la laminina γ1 expresadas en los vasos sanguíneos.
Los anticuerpos circulantes antilaminina γ1 pueden inhibir en la piel la interacción específica integrina-laminina, los que tienen un rol intrínseco en la unión dermoepidérmica, pero que son prescindibles en otros órganos.5

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Ante la sospecha de una enfermedad ampollar autoinmune, es fundamental obtener una biopsia de piel y una muestra de suero para estudio de IFD e IFI. Si la IFD muestra un depósito lineal de IgG o C3 en la unión dermoepidérmica, debe realizarse por IFI la técnica de split.1 Nos encontramos frente al penfigoide ampollar, si los anticuerpos se fijan al lado epidérmico de la ampolla producida artificialmente (es decir el techo). Si los anticuerpos se unen al lado dérmico de la ampolla artificial (es decir a la base) 22, los diagnósticos deferenciales incluirían el penfigoide de  las mucosas; la EAA; un subgrupo de pacientes con dermatosis por IgA lineal y el penfigoide anti p-200. La dermatosis por IgA lineal es excluida si la reactividad es predominantemente mediada por IgG y no por IgA.
Estas dermatosis sólo pueden ser diferenciadas por estudios de immunoblott, con extractos dérmicos (p-200, colágeno VII) o con matriz extracelular de cultivo de queratinocitos (laminina 5). El immunoblottde  extracto dérmico muestra reactividad positiva en  el suero de los pacientes, con una banda  solitaria en la proteína de 200 kDa en el caso de penfigoide anti-p-200 1.
El penfigoide ampollar (Lever) comúnmente no involucra a las mucosas. Clínicamente muestra ampollas tensas sobre piel eritematosa o en piel normal, con importante prurito. Las ampollas se encuentran diseminadas, aunque a veces aparecen en rosetas. Aproximadamente entre un 10-30 % 22 de los pacientes, presentan lesiones mucosas; histológicamente se encuentran eosinófilos en el infiltrado inflamatorio e inmunológicamente  en la IFI con la técnica de “splits”, los anticuerpos se unen al lado epidérmico y en aproximadamente un 15 % de los casos, tanto al lado epidérmico como al dérmico de la ampolla artificial. Por immunoblott, el suero de los pacientes con PA reconoce proteínas epidérmicas de 230 y/o 180 kDa. .
El penfigoide de las mucosas tiene un curso crónico, está clínicamente caracterizado por erosiones mucosas oculares y orales con formación típica de cicatrices. En el análisis de immunoblott los autoantígenos identificados son muy variables. El BP180 y ocasionalmente el BP230 reaccionan con anticuerpos  IgG y/o IgA. Una proteína epidérmica de 45 kDa reacciona con anticuerpos IgA, en el penfigoide cicatrizal ocular y la epiligrina (laminina 5) reacciona con anticuerpos IgG, en el penfigoide cicatrizal antiepiligrina. El colágeno tipo VII y el 168 kDa, un nuevo antígeno mucoso, fueron también descriptos como antígenos del penfigoide cicatrizal.
La epidermólisis ampollar adquirida, es una enfermedad mecanoampollar caracterizada por fragilidad cutánea, que cura con cicatrización y quistes miliares. Clínicamente los pacientes pueden presentarse con una enfermedad ampollar generalizada, que involucra tanto la piel como las mucosas, que está asociada con autoanticuerpos contra el colágeno tipo VII. En la IFI, el suero se une del lado dérmico de la ampolla y por immunoblott los anticuerpos del EAA, reconocen una proteína dérmica de 290 kDa. En la microscopía inmunoelectrónica los anticuerpos se localizan en la lámina densa. En general hay mala respuesta al tratamiento.
La dermatosis por IgA lineal puede presentarse, como una dermatosis ampollar generalizada involucrando mucosas. Se caracteriza por ampollas tensas, sobre una base eritematosa o piel normal con prurito. Frecuentemente, aparecen en rosetas agrupadas. En la histopatología presenta microabscesos de neutrófilos e inmunológicamente, está caracterizada por depósitos lineales de anticuerpos IgA en la membrana basal por IFD y anticuerpos circulantes IgA por IFI. Con la técnica de “splits” la mayoría reacciona del lado epidérmico, aunque unos pocos pacientes lo hacen del lado dérmico. Fueron reportados como autoantígenos la proteína epidérmica de 97 kDa, las proteínas dérmicas de 255 KDa y 285 k Da y el antígeno de 290 kDa.9

TRATAMIENTO

El correcto diagnóstico de las enfermedades ampollares subepidérmicas autoinmunes, tiene implicancia en el tratamiento y pronóstico.
El tratamiento del penfigoide anti p-200 puede seguir a los aplicados para el penfigoide ampollar: prednisona 0.5 mg/Kg sola o en combinación con dapsona (1.5 mg/Kg). La combinación de prednisona y dapsona son la mejor terapéutica para el control de la enfermedad. 8,11,16,20
Hay casos descriptos de excelente respuesta sólo con dapsona.6,9 No se ha encontrado correlación entre la naturaleza  del infiltrado inflamatorio y la respuesta al tratamiento. Se debe enfatizar que la buena respuesta a la terapéutica con dapsona, ha sido reportada previamente en diferentes enfermedades no ampollares y ampollares autoinmunes, con predominio de infiltrado inflamatorio neutrofílico, independientemente si eran observados anticuerpos IgA o IgG en la unión dermoepidérmica o a nivel intraepidérmico. Por lo tanto, esta droga interfiere en los mecanismos patogénicos independientemente de su etiología.11
Otros posibles tratamientos descriptos son: tetraciclinas, ciclosporina, minociclina, colchicina, azatioprina.7
El penfigoide anti p-200 muestra una rápida respuesta al tratamiento inmunosupresor. En los casos leves o en los que el tratamiento sistémico está contraindicado, pueden ser considerados los glucocorticoides tópicos.8

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

El predominante compromiso de la piel, la rápida respuesta al tratamiento y la resolución de las lesiones sin cicatrices, son consideradas como la común manifestación de los pacientes con penfigoide anti p-200.
Dado que el antígeno p-200 se localiza en la parte más baja de la lámina lúcida, usualmente las lesiones curan sin dejar cicatriz.
El curso de esta enfermedad es variable. Mientras que unos pacientes permanecen en remisión luego de la medicación inmunosupresora 3,15, otros experimentan varias recaídas requiriendo terapia de mantenimiento por varios meses o años.13,16,19,20

CONCLUSIONES

Estudios futuros, deberán proveer directa evidencia del rol patogénico de los autoanticuerpos anti laminina γ1. Se  ha propuesto un nuevo nombre: penfigoide anti laminina γ1 para esta enfermedad ampollar autoinmune.5 Además será interesante investigar cómo estos autoanticuerpos, afectan específicamente la interacción entre la laminina γ1 y sus ligandos, dentro de la membrana basal cutánea. Los resultados de estos estudios, deberían facilitar el desarrollo de tests que posibiliten el diagnóstico de rutina de penfigoide anti p-200 y aumentar nuestra comprensión de la estructura y función de la membrana basal  cutánea.
En conclusión, con el uso más extenso del immunoblott, el penfigoide anti p-200 podrá ser diagnosticado más fácilmente y con mayor frecuencia.

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Referencias

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