Granuloma anular: un desafío diagnóstico y terapéutico

Granuloma annulare: a therapeutic and diagnostic challenge

Autores | Contacto

M Corigliano * y RE Achenbach **

* Médica Pasante. Servicio de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. I. Pirovano.
** Jefe de Unidad Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. I. Pirovano.
Monroe 3550 (C1430BKP). Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.

E-mail: rachenbach@hotmail.com

Dirección
Prof. Dr. Ricardo E. Achenbach

Resumen | Palabras Claves

RESUMEN

Efectuamos una revisión de la etiopatogenia, clínica, histopatología, diagnósticos diferenciales y tratamiento del granuloma anular, cuyas diversas facetas constituyen un desafío para el dermatólogo clínico y en ocasiones el dermatopatólogo.

PALABRAS CLAVE: Granuloma anular; Revisión.

SUMMARY

A review of the ethiopathogenic, clinical features, histological patterns, differential diagnosis and therapeutics approach of the granuloma annulare are made. The different aspects of this enigmatic disease are a challenge for the clinical dermatologist and the dermopathologist.

KEY WORDS: Granuloma annulare; Review.

Artículo | Referencias

INTRODUCCIÓN

El granuloma anular (GA) es una dermatosis benigna, inflamatoria-granulomatosa de etiología desconocida, relativamente frecuente, generalmente autolimitada, con varias formas clínicas de presentación.12 Fue descrito por primera vez en 1895, por Colcott Fox como “erupción anular de los dedos” y luego por Radcliffe-Crocker en 1902, quien lo describe ya como GA.12,18  Habitualmente se manifiesta por pequeñas pápulas agrupadas, que suelen adoptar una disposición anular, a menudo de distribución acral. Puede aparecer a cualquier edad pero predomina en niños y en adultos jóvenes.12 Afecta principalmente al sexo femenino en una relación de 2-1. 8,12,17  Dada su frecuencia, la multiplicidad de formas clínicas, la gran diversidad de diagnósticos diferenciales posibles, el desconocimiento existente en materia de etiopatogenia y el hecho que se trata de una afección cuya evolución es impredecible, el GA constituye un desafío diagnóstico y terapéutico. El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión histórica, conceptual de esta entidad, haciendo fundamental hincapié en sus factores desencadenantes, sus formas clínicas,  asociaciones con otras enfermedades, los hallazgos histopatológicos, diagnósticos diferenciales, opciones terapéuticas existentes actualmente y perspectivas futuras.

ETIOPATOGENIA  

Se trata de una entidad cuya etiopatogenia aún no esta aclarada. Existen varias hipótesis. La más aceptada plantea que se trataría de una reacción inmunológica de hipersensibilidad retardada tipo IV a un antígeno desconocido, provocando una reacción TH1, con liberación por parte de linfocitos de interferón gamma y otras citoquinas, que producirían un acúmulo de monocitos en la dermis, con liberación de enzimas lisosomales que degradarían el tejido conectivo.8,14 Las células predominantes son los linfocitos T CD4+ (“helper”), productores de interferón gamma, el que induce a los macrófagos a producir factor de necrosis tumoral alfa y metaloproteinasas 2 y 9.13 Existe también una producción aumentada de interleukina (IL)-2. A diferencia de lo recién expuesto, en el caso de los pacientes con infección por el virus de VIH con granuloma anular, las células predominantes son los linfocitos T CD8+.20 Se ha detectado una prevalencia significativa del HLA-BW35 y HLA-A29 en los pacientes con granuloma anular generalizado,  lo que  indicaría una predisposición genética.18,27,37 Asimismo, aunque infrecuente, se han notificado casos de granuloma anular con incidencia familiar, en hermanos, gemelos y generaciones sucesivas.8

FACTORES DESENCADENANTES

A pesar que la mayor parte de los casos se consideran idiopáticos, se han propuesto diversos factores como posibles desencadenantes: traumatismos localizados, picaduras de insectos, mordedura de gato, pseudofoliculitis post depilación con cera20, vacunas (BCG, antitetánica, difteria), pruebas tuberculínicas, exposición solar, fototerapia (PUVA), infecciones (HIV, hepatitis B y C, Epstein-Barr, parvovirus B19, varicela-zoster, tuberculosis, escabiosis29, parasitosis intestinales9), dermatitis por contacto al níquel, drogas (allopurinol, vitamina D, sales de oro)12, neoplasias sólidas y hematológicas, trastornos endocrinológicos (tiroiditis autoinmune18) y otras entidades (sarcoidosis, esteatosis hepática).9,12,20 Cabe destacar la aparición de las lesiones en áreas previamente afectadas por infecciones herpéticas (generalmente herpes-zoster), fenómeno conocido como respuesta isotópica de Wolf.20 El GA clásico y el perforante pueden aparecer en cicatrices de herpes zóster.7
Ziemer y cols, plantean la posibilidad que el GA sea una manifestación de infección por Borrelia. Las distintas especies de Borrelia presentan tropismo hacia el colágeno. Las proteínas de la Borrelia de unión a la fibronectina, promueven la fijación bacteriana a los glucosaminoglicanos presentes entre las fibras de colágeno. De esta forma, la Borrelia podría “disparar” una reacción a cuerpo extraño, en la que los macrófagos se verían atraídos hacia un foco de colágeno alterado y liberarían factor de necrosis tumoral y metaloproteinasas, siendo estas últimas, las responsables de la degradación del colágeno, elastina y matriz extracelular. Hay comunicaciones que hablan de la presencia de IgG anti Borrelia burgdorferi entre un 26 y un 65% de los casos de GA, así como de la mejoría de las lesiones cutáneas en algunos casos con el uso de antibióticos eficaces contra Borrelia, tales como la ceftriaxona.42
Strahan, en el  año 2008, destaca la aparición de un caso de granuloma anular, como complicación de un tratamiento de mesoterapia, realizado con el propósito de disolver grasa corporal. Se trataba de un paciente de sexo femenino de 34 años de edad, quien presentó placas eritematosas y persistentes en su abdomen. Estas aparecieron luego de dos o tres semanas de una sesión de mesoterapia. Cabe destacar como antecedente de importancia, que la paciente en cuestión era diabética insulinodependiente. Las placas persistieron durante aproximadamente siete meses y el diagnóstico fue confirmado mediante estudio histopatológico.38
En el año 2010, Piana y col publican un caso de granuloma anular generalizado, en asociación con infestación por Sarcoptes scabiei, en un paciente de sexo masculino de 50 años de edad, quien se presentó a la consulta con múltiples placas cutáneas intensamente pruriginosas y nódulos, ubicados predominantemente en región axilar y abdomen. El diagnóstico fue confirmado mediante el hallazgo en la histopatología del ácaro, en el estrato córneo de la piel y la buena respuesta al tratamiento con permetrina 5% tópica  dos meses más tarde. Se presenta nuevamente a la consulta, esta vez con una erupción eritematopapular, localizada principalmente en el tronco y porción superior de las extremidades. Estas lesiones no presentaban configuración anular. Una segunda biopsia permitió realizar el diagnóstico de granuloma anular generalizado. La asociación de sarna con varias dermatosis ha sido comunicada con anterioridad, siendo infrecuente su asociación con el granuloma anular.29

CLASIFICACIÓN

El granuloma anular puede presentar diversas formas clínicas, distinguiéndose cuatro tipos predominantes18 que son:

  • Granuloma anular localizado.
  • Granuloma anular generalizado.
  • Granuloma anular profundo, subcutáneo o nodular.
  • Granuloma anular perforante.

Se han descrito otras variantes morfológicas, tales como el GA en placa 7,20,32,39, el GA de disposición lineal 20,25,32 y el GA maculoso 34, intersticial, (histológico) entre otros.

Granuloma anular localizado:

Es la forma clínica más frecuente (80-90% de los casos). Suele afectar a niños y adultos jóvenes (menores de 30 años) con mayor incidencia de mujeres (2-1 respecto del sexo masculino). 8,12
Clínicamente se caracteriza por la presencia de pápulas color piel normal, eritematosas o violáceas de 1 a 5 mm de diámetro, no descamativas, firmes a la palpación, agrupadas con un patrón anular o circinado, formando un anillo de 1 a 5 cm de diámetro. Presentan crecimiento centrífugo, con el centro presentando piel aparentemente normal. En la mayor parte de los casos son asintomáticas, aunque pueden ocasionar prurito de intensidad variable.24 Se localizan preferentemente en zonas distales de las extremidades, tales como dorso de manos y pies, superficie extensora de antebrazos, codos y rodillas.12 La afectación facial es rara. Suele respetar las regiones palmar y plantar. Su tendencia es a la autoresolución en meses o pocos años (50% resuelve espontáneamente dentro de los dos primeros años sin dejar cicatriz).8,27

En un 40% de los casos existe una tendencia a la recurrencia.18,41


Granuloma anular localizado, clásico.

Granuloma anular generalizado o extendido:

Es una forma clínica poco frecuente del GA, representando menos del 15% de todos los casos de esta dermatosis, con excepción de pacientes HIV+, en los que se trata de la variante más frecuente. 21,24
Se caracteriza clínicamente por la presencia de múltiples lesiones 8,18,27,37, siendo las localizaciones más frecuentes en tronco, cuello y regiones proximales de extremidades con distribución simétrica.12 Se trata de numerosas pápulas de 2 mm de diámetro aproximadamente, color piel normal, en ocasiones eritematosas o amarillentas. Dichas pápulas pueden confluir formando placas anulares o circinadas, con un contorno eritemato-violáceo más elevado y centro más claro. Todo esto configura lo que se conoce como GAG variedad anular, la cual representa el 67% de los casos de granuloma anular generalizado. En el 33% restante, las lesiones pueden distribuirse en forma dispersa en tronco y extremidades, con mayor afinidad por zonas foto-expuestas, constituyendo la variedad no anular del GAG (conocida también como en “parches”). 22
Las lesiones del GAG suelen ser pruriginosas con mayor frecuencia que en el resto de los tipos clínicos. Se presenta generalmente en adultos, siendo la edad media de aparición mayor a 40 años en el 70% de los casos.21 Su frecuencia es superior en el sexo femenino. La mayoría de los autores considera que su evolución es más larga, dado que puede persistir por años y su resolución espontánea es poco frecuente.12,18 Su respuesta a los tratamientos es pobre y su tendencia a la recidiva alta.12
Varios autores documentaron una mayor incidencia de diabetes mellitus en esta variedad y en las formas crónicas y recurrentes. En un 45% de los casos se asocia a trastornos del metabolismo lipídico, tales como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambos.

Se ha descrito una mayor prevalencia de determinados antígenos de histocompatibilidad (HLA) en estos pacientes que en la población general, como el HLA-BW35 y HLA-A29 y en menor grado HLA-A31, lo que orienta a una posible predisposición genética a padecer la enfermedad.18


GAG variedad anular


GAG variedad anular


GAG variedad no anular


GAG variedad no anular

Granuloma anular perforante:  

Se trata de una forma de presentación inusual, representando aproximadamente un 5% de los casos. Suele presentarse con mayor asiduidad en niños y adultos jóvenes, siendo también más común en mujeres.8 Se caracteriza por la presencia de pápulas de color piel o eritemato-violáceas, de 1 a 5 mm de diámetro, algunas con umbilicación central, con drenaje de un fluído de aspecto viscoso claro constituido por el colágeno degenerado, el que puede secarse, dando lugar a la formación de costras. Las pápulas son auto-resolutivas, pudiendo al involucionar, dejar áreas hiper o hipopigmentadas.9 Estas lesiones pueden presentarse tanto en forma localizada como generalizada. La forma localizada predomina en miembros superiores y pelvis y la generalizada (la más común) se localiza en abdomen, tronco, miembros superiores e inferiores. Un 25% de los pacientes refieren prurito. En un 25% de los pacientes encontramos dolor, principalmente en las lesiones localizadas en las palmas.8


Granuloma anular perforante, la única dermatosis perforante que no se elimina por el infundíbulo piloso.

Granuloma anular subcutáneo:  

Es una forma rara de presentación. Característica, aunque no exclusiva, de los niños. Se trata de un proceso autolimitado, pero con tendencia a la recidiva. El mayor pico de incidencia se ubica entre los 2 y los 5 años de edad.8,23 Se caracteriza desde el punto de vista clínico, por la presencia de uno o varios nódulos subcutáneos, cuyo tamaño oscila entre 1 y 4 cm de diámetro, de rápido crecimiento, indolentes y sin signos inflamatorios agregados, duros al tacto, que no adhieren al plano profundo y recubiertos de piel normal. Se localiza en extremidades inferiores, con mayor frecuencia en región pre-tibial, cuero cabelludo y frente23, región plantar, palmar y dedos20, aunque raras veces en los párpados. No se acompaña de clínica extracutánea.23
Diversos estudios postulan una mayor incidencia en el sexo femenino; sin embargo, no todos los autores coinciden con esta postura.23

Aproximadamente un 25% de los pacientes presentan en forma concomitante, lesiones de granuloma anular localizado y granuloma anular subcutáneo.23


Granuloma anular subcutáneo o profundo.

Granuloma anular en placa:

Se presenta en forma de placas de eritema en extremidades y tronco. Carece de los hallazgos clínicos típicos, pudiendo faltar la configuración anular, pero muestra las características histopatológicas clásicas del GA intersticial, con lo que el diagnóstico se hace microscópicamente.7,32,39


Granuloma anular maculoso.

Granuloma anular maculoso:  

Clínicamente son lesiones eritematosas no palpables, de crecimiento centrífugo que cursan en forma asintomática, siendo a veces levemente pruriginosas y pueden llegar a tener gran tamaño. Se ha sugerido que esta variante mostraría solamente el patrón intersticial a la histopatología.34


GA maculoso.

Granuloma anular lineal:  

Lesión atípica lineal de hasta dos centímetros, sobre zona previa de herpes zóster.20

HISTOPATOLOGÍA

Desde el punto de vista histológico, el GA es una dermatosis inflamatoria granulomatosa, que se caracteriza por alteración focal del colágeno y fibras elásticas en su variedad “actínica”7, depósitos de mucina e infiltrado linfo-histiocítico perivascular e intersticial, en dermis superior  media e hipodermis, en el caso de la variante sub-cutánea.

Independientemente de la forma clínica, el fenómeno característico del GA es por un lado, la presencia de mucina22, que con las tinciones de rutina se observa como un material azul claro, la que se aprecia mejor en tinciones con hierro coloidal y azul alcián; por otro lado, la identificación de histiocitos en los tres patrones.7


Gran cantidad de mucina, 40 X azul alcián.

En las lesiones incipientes se observan  linfocitos que rodean al plexo vascular superficial y profundo, focos de macrófagos intersticiales o en empalizada, en la dermis reticular y mucina donde se hallan los histiocitos.
En las lesiones evolucionadas se pueden observar diferencias en los patrones anatomopatológicos (es conocido el dicho de que el patólogo que reconoce el GA al microscopio, se recibe de dermopatólogo):

Granuloma en empalizada: hallado en el 25% de los casos. Se trata de  uno o varios granulomas en empalizada, de forma ovoide, con zona central basófila,  acelular, con alteración del colágeno y pérdida de contornos de las fibras colágenas y elásticas. Se observa abundante mucina en el centro del granuloma, en forma granular o filamentosa y a veces también fibrina, neutrófilos, polvillo nuclear y gotas lipídicas.7,20  La empalizada de la periferia está conformada fundamentalmente por histiocitos; pueden observarse linfocitos, fibroblastos, células gigantes multinucleadas y eosinófilos aislados. Existen áreas de dermis normal separando los bien delimitados granulomas. La mucina suele ser copiosa. Las fibras elásticas pueden estar diseminadas o ausentes.  En el caso del granuloma anular localizado, estos granulomas se sitúan en dermis superficial y media. En el granuloma anular subcutáneo, se localizan en dermis profunda o tejido celular subcutáneo obliterando el mismo en ocasiones, mucina en abundancia y polvo nuclear acompañan al patrón histológico. Existen casos descritos de afectación de las fascias o periostio.20,43


Granuloma anular, H&E, 10 X y 400 X,   granuloma y alteración del colágeno.

Patrón intersticial o infiltrativo: patrón observado en el 70% de los casos. Se caracteriza por la presencia de infiltrados histiocitarios dispersos, perivasculares e intersticiales, rodeando haces de colágeno con cambios mínimos o sin necrobiosis, puede encontrarse mucina, en el tercio superior o medio de la dermis.7


Patrón intersticial, H&E, 40 X y 100 X.

Nódulos histiocíticos epitelioides similares a sarcoidosis cutánea: infrecuentes,  no superarían el 5% de los casos. La presencia de mucina y eosinófilos es de gran ayuda para su diagnóstico.20


Granuloma anular con predominio de histiocitos epitelioides, H&E, 40 X.

Es importante destacar que los tres patrones histopatológicos previamente descritos, pueden coexistir en una misma lesión.20
Ocasionalmente puede detectarse la presencia de vasculitis, si bien, no se ha establecido aún claramente su papel en el desarrollo de esta enfermedad.20,21 La inmunofluorescencia puede mostrar depósitos de fibrina, IgM y C3 alrededor de los vasos o en la zona de la membrana basal.7,12
El tejido elástico disminuye o desaparece en los agregados histiocitarios, en casi el 20% de los casos de GAG y en el 35% de los de GA localizado. La degeneración del colágeno es más común en el GA localizado que en el generalizado.7

En el granuloma anular subcutáneo encontramos a nivel de dermis profunda y/o tejido subcutáneo, la presencia de múltiples nódulos formados por un núcleo central con degeneración fibrinoide del colágeno, con mucina, rodeado por histiocitos en empalizada y linfocitos. Ocasionalmente, en la misma lesión, pueden encontrarse zonas donde los histiocitos forman una empalizada incompleta o se presentan sin organización aparente. Pueden también observarse células gigantes multinucleadas y eosinófilos, siendo estos últimos más frecuentes en este subtipo, respecto de las otras formas de granuloma anular. Existen casos descritos de afectación de fascias y del periostio. La epidermis de superficie es normal.23


Granuloma anular subcutáneo, H&E, 10 X.

En el granuloma anular perforante se observa hiperplasia epidérmica, que engloba al granuloma necrobiótico y conforma un canal por el que se eliminan detritos celulares y material necrobiótico, a través de la epidermis.20
Considerando que se trata de una entidad cuya etiopatogenia permanece incierta y que se trataría de una reacción de hipersensibilidad retardada, mediada por linfocitos T, expresada como una reacción inflamatoria linfohistiocítica, granulomatosa y necrobiótica, diversos autores han tratado de establecer cuáles son los tipos celulares involucrados en el mecanismo. Cabe destacar los trabajos de Abulafia y col en 2007, en los que mediante estudios de inmunohistoquímica, confirman la presencia de múltiples células del sistema inmune, con características de células presentadoras de antígeno implicadas en el desarrollo del cuadro, tales como: células de Langerhans, células interdigitantes fascina+, dendrocitos dérmicos tipo FXIIIa+ y macrófagos CD68+;  además células inflamatorias que constituyen las vías eferentes como los linfocitos T CD4+, CD8+, CD45RO+. Se señala la intensa marcación en dermis perifolicular.1,2 En el primer trabajo, se estudiaron seis casos con diversas formas clínicas de granuloma anular (cuatro localizadas y dos generalizadas), con distintas imágenes histopatológicas. Los pacientes seleccionados eran adultos, no presentaban ninguna enfermedad sistémica y los exámenes de laboratorio eran normales. Mediante la utilización de técnicas de inmunohistoquímica, se demostró la presencia de células de Langerhans S-100+ en epidermis, dermis y células dendríticas interdigitantes dérmicas fascina+ en dermis reticular, con variable intensidad, en todos los casos. Se trata de células presentadoras de antígeno con activación final de toda la vía eferente de linfocitos T. La activación de células de Langerhans sugiere la posibilidad que factores antigénicos exógenos, podrían estar presentes en la respuesta inflamatoria inmune específica.1
En un segundo trabajo, en el que se vuelve a analizar el mismo grupo de pacientes,  mediante la realización de técnicas de inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales, se demostró una intensa positividad de los dendrocitos dérmicos tipo I FXIIIa+, una actividad macrofágica CD68+ intensa y la presencia de linfocitos T CD4+, CD8+, CDRO45+ memoria y negativo para linfocitos B CD20+, expresando la falta de actividad para la inmunidad humoral. De esta forma, la captación de antígenos por estas células, da lugar a la activación de la cadena eferente linfocitaria T, que determina la inflamación granulomatosa. Todas estas células presentadoras de antígeno se localizan donde el proceso granulomatoso-necrobiótico e intersticial es más intenso.2
Los principales diagnósticos diferenciales histológicos son:

– Nódulos reumáticos: estos poseen una enorme cantidad de fibrina en el centro del granuloma y fibrosis periférica en los de larga data.
– Necrobiosis lipoídica: granuloma difuso que afecta toda la dermis, siendo mayor en la profundidad frecuentemente, fibrosis extensa y plasmocitos frecuentes.
Dermatitis granulomatosa intersticial con artritis, descrita por Ackerman, afecta la dermis media y profunda, los neutrófilos y eosinófilos acompañan a los histiocitos.
– Micosis fungoide intersticial: el patrón de disposición de los linfocitos (a veces atípicos) en la epidermis y dermis superficial aclara el diagnóstico.44

ASOCIACIONES

Existe una marcada controversia en la literatura, en relación a las posibles asociaciones del GA con enfermedades diversas, la que se pone de manifiesto en la abundancia de trabajos que vinculan esta patología, en sus distintas formas clínicas, con entidades de diferente naturaleza.
Harman y col en 1977 establecen una relación entre granuloma anular y malignidad. Con posterioridad, Dabski y Winkelmann, en 1989, encuentran asociación entre GAG y neoplasias malignas. En este estudio de correlación se calculó una incidencia de neoplasias malignas de 11.9 y 18.2%, en los pacientes con GA y lesiones anulares atípicas, respectivamente, pero estas cifras no fueron estadísticamente significativas, dada la gran variabilidad en el tiempo de aparición entre ambas enfermedades.4,32
En el año 2003, Li y col publicaron un trabajo de revisión bibliográfica, el que incluyó catorce casos  y dos estudios de correlación entre GA y neoplasias malignas. Se encontró que el diagnóstico de malignidad se realizaba entre 18 meses y 7 años después de la aparición del GA. Las neoplasias coexistentes incluyeron linfomas en su variedad Hodgkin y no Hodgkin, leucemia mieloide aguda y diversas neoplasias de órganos sólidos, tales como adenocarcinoma de pulmón, adenocarcinoma ductal mamario infiltrante, adenocarcinoma de colon metastásico, adenocarcinoma de cuello uterino, shwannoma torácico, adenocarcinoma de próstata, cistoadenocarcinoma ovárico, carcinoma de células en anillo de sello de estómago, adenocarcinoma mucosecretor esofágico y carcinoma anaplásico de tiroides. No obstante, no se encontró una relación definitiva entre el GA y malignidad.7,15,20,22,32
En el año 2008, Minaudo y col comunican dos casos de GA asociado a cáncer mesenquimal, resaltando la importancia de considerar a esta entidad como una dermatosis paraneoplásica. En el primer caso, un tumor maligno estromal del tracto gastrointestinal, los autores observaron una completa remisión del GA un mes después de la cirugía oncológica. En el segundo caso, un angiosarcoma  postradioterapia en una paciente con antecedente de cáncer de mama, el que no fue tratado por decisión de la paciente, los autores realizaron tratamiento con clobetasol local, pero sin respuesta. Los autores destacan la existencia en algunos casos, de un curso clínico paralelo entre el GA y el cáncer, sosteniendo la existencia de una relación entre GA y neoplasias, observando en algunas ocasiones un comportamiento paraneoplásico.25
La aparición de lesiones de GA, de  presentación clínicamente atípica, tales como las formas lineal y en placas32, dolorosas, pruriginosas, localizadas en palmas, plantas y cara, en pacientes de edad avanzada, debe sugerir la posibilidad de un síndrome paraneoplásico.7,20,25
En un caso publicado en el año 2009 por Askin y col,  destacan la asociación en un paciente de 60 años de edad, sexo femenino, de GAG con infección por virus de la hepatitis B y leucemia mieloide aguda, entidades que habían sido descritas como asociadas a la aparición de GA, pero en forma aislada. Estas nunca habían sido mencionadas juntas hasta la fecha de la publicación. Si bien se discute en este trabajo, las posibles causas que desencadenarían la aparición del granuloma, el mecanismo último permanece incierto. Se especula que un antígeno tumoral no especificado dispararía una respuesta inmunológica, en la que, células tumorales causarían liberación de citoquinas, activación fibroblástica y formación de granulomas. Nuevamente se destaca la necesidad de pensar en una neoplasia oculta cuando el cuadro se presenta en pacientes añosos.4
Baskan y col en el año 2007, publican un caso de asociación entre GAG y síndrome mielodisplásico, confirmado por punción de médula ósea. Se trata del primero en la literatura vinculando ambas patologías.6
Existe una antigua y amplia controversia respecto de la existencia o no, que exista una asociación entre diabetes y GA. De todas formas, en la actualidad, la gran mayoría de los autores coinciden en que la incidencia del GAG, se encuentra aumentada en pacientes diabéticos.
Dabsky y col en 1989, en un estudio retrospectivo con una muestra amplia sobre 1383 pacientes, se encontró prevalencia de diabetes mellitus en un 21% de los enfermos con GAG, en contraposición al 9,7% de los pacientes que tenían GA localizado. Studer y col en el año 1996, también en un estudio retrospectivo sobre una muestra de 84 pacientes, encontraron diabetes mellitus en el 12% de los casos, siendo más propensos a sufrir GA crónico recidivante que los enfermos no diabéticos.7 La principal crítica a este último trabajo es la ausencia de un grupo control, razón por la que no queda claro si la prevalencia de diabetes mellitus fue mayor o menor a la de la población general.8
En el año 2002, Nebesio y col publican un estudio con casos control, incluyendo pacientes con y sin diabetes, el que no reveló ninguna asociación estadísticamente significativa entre el GA y la diabetes mellitus tipo II.8
El GAG, en su variedad anular se asocia a diabetes mellitus en un 20-25% de los casos y a dislipemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambos) en el 44% de los casos. La variedad no anular del GAG presenta una mayor incidencia de hipergammaglobulinemia policlonal y FAN+.22,27
En un artículo de Davison y col, plantean la relación entre GA y la diabetes infantil. Se describen dos pacientes pediátricos con diabetes (un caso tipo I y el otro tipo II), quienes desarrollaron GA y con posterioridad, necrobiosis lipoídica. En ambos casos, el GA precedió a la aparición de la necrobiosis lipoídica y en uno de los casos, inclusive al diagnóstico de la diabetes. Los autores postulan que el inicio temprano y la naturaleza transitoria del GA, comparado con el inicio tardío de la necrobiosis lipoídica, podrían explicar las diferencias aparentes en los porcentajes de asociación con diabetes mellitus. Si bien los autores especulan que GA y diabetes son dos entidades asociadas, la separación en el tiempo de ambos diagnósticos puede enmascarar dicha asociación. Finalmente concluyen que la asociación entre GA y diabetes mellitus es débil y se basa en comunicaciones de casos, siendo necesario realizar más estudios longitudinales prospectivos, a efectos de establecer si el GA es un factor de riesgo temprano o unos signos de alarma, para el desarrollo de diabetes mellitus. De todas formas, la aparición de GA en la infancia obliga a la pesquisa de la diabetes mellitus.10, 20
Dentro de la población pediátrica, el GA ha sido también asociado a dermatitis atópica e histiocitosis de células de Langerhans.27
Diversos autores han relacionado al GA con patología tiroidea, tales como tiroiditis, adenoma tiroideo e hipotiroidismo. 3,4,6,9,12,18,20,27 Estudios recientes apoyan la existencia de una asociación establecida entre el GA (localizado y generalizado) y la tiroiditis autoinmune en mujeres adultas.3,20  Hasta un 60 % de los pacientes pueden presentar complejos inmunes circulantes y/o tiroiditis.27
Existen en la literatura varios reportes de infección por virus de HIV y relación con GA.4,7,8,24 La asociación entre GA e infección por virus de HIV, fue reportada por primera vez por Penneys y Hicks en el año 1985. En pacientes con infección por virus de HIV se ha reportado, con mayor frecuencia, la forma generalizada del GA. Se considera que su origen estaría vinculado a la depleción de linfocitos T CD4+, con predominio de los CD8+ y producción disfuncional de anticuerpos. Marzano y col publican, en el año 2007 el  caso de un paciente con infección por virus de HIV, quien presentaba GAG y foliculitis eruptiva. Ambos cuadros resolvieron luego de cuatro meses de tratamiento con terapia antiretroviral con lopinavir, ritonavir, amivudine y zidovudina oral, por lo que la carga viral disminuyó a menos de 50 copias/ml y aumentaron los linfocitos T “helper” a 300. Se obtuvo una completa regresión de ambas lesiones, GAG y foliculitis eruptiva, quedando el paciente libre de las mismas luego de doce meses de seguimiento. Raramente ha sido reportada la regresión del GAG en un paciente con infección por virus de HIV, cuando la recuperación inmune se obtiene con drogas antiretrovirales, mientras que la respuesta de la foliculitis a la terapia antiretroviral sigue siendo polémica. Se destaca en este caso, la importancia del estado inmunológico en la aparición de determinados trastornos cutáneos y su desenlace en individuos HIV+.24
El GA ha sido también reportado en asociación con patologías tan diversas como: sarcoidosis3,4,9,12, esclerodermia9, hepatitis B y C.4,6

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del GA se establece con la sospecha clínica y el estudio histopatológico. No existen pruebas de laboratorio que ayuden a confirmarlo.7 Desde el punto de vista clínico debemos tener presente, la existencia de diversas variantes de presentación. En su forma clásica, localizada, la presencia de pápulas normo coloreadas, eritematosas o violáceas, de 1 a 5 milímetros de diámetro, no descamativas, duras a la palpación, agrupadas con un patrón anular o circinado, de crecimiento centrífugo, deben hacernos sospechar sobre este diagnóstico. Cabe destacar, que la falta de cambios en la superficie de la piel es una característica clave, que distingue al granuloma anular de otras entidades. La superficie de la piel es suave, no hay descamación, vesículas o pústulas asociadas con el granuloma anular. Esto último, obviamente, no es válido para la variedad perforante del granuloma anular.8
Desde el punto de vista histopatológico, se evidencia la presencia de un infiltrado formado por histiocitos y algunos linfocitos perivasculares. Los histiocitos pueden adoptar un patrón intersticial o disponerse en empalizada, alrededor de un núcleo central de colágeno alterado con depósitos de mucina. En ocasiones se identifican linfocitos epitelioides, células gigantes y eosinófilos. Estas alteraciones por lo general se observan en dermis superior y media (salvo en el granuloma anular subcutáneo, en donde se puede comprometer toda la dermis e hipodermis), con indemnidad epidérmica (salvo en el tipo perforante).12

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Dependiendo de las distintas formas clínicas de presentación, debemos hacer un diagnóstico diferencial con diversas entidades.

Granuloma anular localizado:

Tinea corporis: presenta placas anulares descamativas (excepto en tinea incógnito), de tamaño variable, de crecimiento centrífugo, pudiendo presentar en los bordes pápulas o pústulas (granuloma de Majocchi). El examen micológico directo con KOH es positivo. Desde el punto de vista histopatológico, es característica la presencia de dermatofitos en el estrato córneo.7,8,12,17,20
Pitiriasis rosada de Gibert: se trata de una erupción pápuloescamosa aguda. En su forma clásica presenta una placa heráldica, más frecuente en tronco, que precede al resto de la erupción en horas o días. Es una lesión cutánea rosada o de color salmón, de tamaño variable (2 a 4 cm aproximadamente),  en el centro muestra una descamación fina característica y en los márgenes un rodete de descamación más obvio en los bordes libres. En los dos días siguientes, se suele producir una diseminación de las lesiones en tronco y extremidades proximales. Pequeñas pápulas y placas delgadas, redondeadas u ovales y con su eje mayor siguiendo las líneas de segmentación de Langer. En la parte posterior del tronco, esta orientación de las lesiones lleva a lo que se ha denominado patrón en “abeto” o en ”árbol de navidad”. El hallazgo histológico es un infiltrado linfohistiocitario perivascular superficial con paraqueratosis, espongiosis y hemorragia focal.7,8,17
Liquen plano anular: presenta pápulas pequeñas, poligonales, violáceas, de superficie aplanada, brillante o transparente,  con descamación y estrías de Wickham. Las pápulas se diseminan en la periferia y el área central se torna inactiva. Dejan una hiperpigmentación de coloración marrón-grisácea residual. Puede existir afectación de mucosas. En la histología presenta infiltrado linfocítico denso, en forma de bandas, con destrucción de la capa basal celular epidérmica y presencia de queratinocitos necróticos.7,20
Lepra tuberculoide o dimorfa: puede parecer similar tanto clínicamente como histológicamente al GA. Es una condición granulomatosa en donde se observan pocos o ningún bacilo.19Clínicamente presenta placas anulares bien delimitadas, con bordes ligeramente elevados. En algunos pacientes las placas y pápulas son eritematosas, mientras que en otros, particularmente los pacientes de piel oscura, pueden ser hipopigmentadas en su centro. Estas lesiones presentan falta de sudoración, alopecia y anestesia asociada.7,8,20Histopatológicamente, esta forma de lepra muestra un infiltrado granulomatoso dérmico compuesto de células epitelioides, células gigantes de Langhans y linfocitos. Las lesiones del GA tienen una apariencia similar, pero se diferencian por presentar focos de degeneración del colágeno asociados con la empalizada, alrededor de una dermis anuclear con depósitos de mucina e infiltrado inflamatorio granulomatoso, compuesto de histiocitos, linfocitos y fibroblastos.19 Los nervios cutáneos se observan edematosos o directamente infiltrados y destruidos. No se observan bacilos en la tuberculoide y serán variables en las dimorfas T o L.7,8,20
Eritema anular centrífugo: lesiones anulares eritematosas que crecen centrífugamente con aclaramiento central. Su crecimiento es rápido, llegando inclusive de 6 a 8 cm de diámetro en dos semanas. Existen dos formas clínicas. La superficial, caracterizada por la presencia de un borde de progresión aplanado, descamativas, blanquecino periférico, con lesiones que asientan fundamentalmente en muslos,  caderas y suelen ser pruriginosas; en la forma clínica profunda, se destaca un borde de progresión infiltrado, sin descamación y generalmente con ausencia de prurito. Las lesiones (en ambas formas clínicas de presentación), pueden ser localizadas o generalizadas, respetando palmas, plantas, cuero cabelludo y mucosas. Pueden durar días e incluso años y no se acompañan de cicatrices residuales. Histológicamente, en la forma superficial, encontramos un  infiltrado linfohistiocitario perivascular superficial, con paraqueratosis focal y espongiosis. En la forma profunda, la epidermis no muestra características valorables, encontrándose un infiltrado linfohistiocitario perivascular, tanto en dermis media como profunda.7,8,17,20,22
Eritema polimorfo o multiforme: se asocia a infección por virus herpes, mycoplasma y fármacos. Se caracteriza por el inicio brusco de lesiones papulares, las que aparecen en su mayoría dentro de las primeras 24 hs y terminan de aparecer en las primeras 72 hs. Se trata de lesiones en diana con una zona de daño central (costra, ampolla o erosión) y una zona periférica roja. Estas lesiones son simétricas y fijas, al menos durante siete días. Histopatológicamente, se caracteriza por la presencia de queratinocitos necróticos, degeneración vacuolar de la capa basal, infiltrado perivascular de leucocitos mononucleados y linfocitos T con exocitosis en la epidermis. La espongiosis y degeneración focal con licuefacción de los queratinocitos basales, aparecen a medida que evoluciona la lesión.7,20
Necrobiosis lipoídica: comienza con pequeñas pápulas rojo-marrones firmes, que aumentan de tamaño en forma gradual, desarrollando con posterioridad atrofia central. Con posterioridad, las lesiones evolucionan a placas con bordes violáceos a rojo parduzcos, sobreelevadas y áreas centrales pardo-amarillentas atróficas que contienen telangiectasias. En un 35% de los casos pueden presentar ulceración, en especial luego de un trauma leve. Las zonas más afectadas son las pre tibiales. Las extremidades superiores, cara y cuero cabelludo son localizaciones menos típicas. Aquí las lesiones pueden ser de configuración más anular o serpiginosas y menos atróficas. Desde el punto de vista histopatológico, encontramos una dermatosis granulomatosa difusa intersticial y en empalizada, que tiende a orientarse en paralelo con la epidermis, a menudo con células plasmáticas,  que afecta toda la dermis y se extiende hacia el tejido adiposo subcutáneo. La epidermis es normal o atrófica. Es común el depósito lipídico extracelular en estos focos y en contraste con el GA, no existe un depósito significativo de mucina en el centro de los granulomas en empalizada. La necrobiosis lipoídica tiene una inflamación llamativa de las células endoteliales e hialinización, lo que a veces provoca engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos o incluso una endarteritis obliterante. Mientras que la inflamación en la necrobiosis es difusa, afecta a toda la dermis y se extiende al tejido adiposo subcutáneo, en el granuloma anular es parcheada, con discretos focos de inflamación granulomatosa entre zonas de dermis no afectada. Suele haber depósitos de mucina en el GA y no en la necrobiosis lipoídica. Esta última tiene mas células plasmáticas, células gigantes, alteraciones vasculares, degeneración del colágeno y depósito lipídico extracelular, que en el GA.7,10,20
Mucinosis infundibular o epitelial: se trata de una variante de micosis fungoide, clínicamente se caracteriza por la presencia de pápulas anexocéntricas, las que se fusionan para formar placas túmidas, algo descamativas y con alopecia asociada. La coloración varía de rosado a rojizo y pueden presentar prurito. En la histopatología, encontramos la presencia de depósitos de mucina en el interior del epitelio infundibular y glándulas sebáceas, provocando la desconexión de los queratinocitos. En las lesiones avanzadas los folículos se convierten en espacios quísticos, los que contienen mucina, células inflamatorias y queratinocitos alterados. Se observa un infiltrado perifolicular de linfocitos alineados, en ocasiones atípicos, histiocitos y eosinófilos.7,20
Eritema elevatum diutinum: dermatosis crónica e infrecuente, caracterizada por la presencia de pápulas, placas o nódulos simétricos, persistentes, de color rojo-púrpura o pardo-rojizo. Tienden a aparecer en superficies extensora de articulaciones, en particular en manos y rodillas; suelen respetar el tronco. Estas lesiones pueden ser asintomáticas o presentar dolor. Su curso clínico es variable, pudiendo durar entre 5 y 35 años, con períodos de mejoría y empeoramiento. La histopatología se caracteriza por la presencia de una vasculitis leucocitoclásica fibrosante.20
Granuloma actínico: para algunos autores como Ackerman, el granuloma actínico no sería más que un granuloma anular en áreas severamente dañadas por el sol.7,20,43
– Micosis fungoide: en su estadio inicial se presenta con lesiones maculares eritematosas, descamativas, las que en ocasiones son ligeramente pruriginosas. Estas lesiones pueden presentar grados de atrofia variables (variante poiquilodérmica), focos hiper o hipopigmentados con atrofia y telangiectasias. Al progresar el cuadro aparecen placas más infiltradas y descamativas, de color pardo rojizo, las que incrementan gradualmente su tamaño, pudiendo adoptar una forma anular, policíclicas o en herradura típica. Estas suelen simular un granuloma anular, siendo necesaria la biopsia para su diagnóstico definitivo. Histopatológicamente, en las lesiones iniciales, lo característico es la presencia de linfocitos atípicos que adoptan la clásica distribución lineal, a lo largo de la capa basal de la epidermis. A medida que la enfermedad evoluciona, se observa un epidermotropismo marcado, con formación de nidos pequeños de linfocitos atípicos.7
Eccema numular: se caracteriza por la aparición de una erupción con áreas eccematosas,  redondeadas, bien delimitadas, que miden de 1 a 3 cm. Se localizan con frecuencia en la parte inferior de las piernas, con predilección en el sexo masculino y en antebrazos y dorsos de manos, en el sexo femenino. Pueden presentar inflamación aguda con presencia de vesículas y exudación, pero lo más frecuente es el hallazgo de las mismas liquenificadas e hiperqueratósicas (liquen simple crónico), el prurito puede llegar a ser muy intenso,  presenta una evolución crónica. Desde el punto de vista histológico, se observan las alteraciones propias de una dermatitis espongiótica  subaguda o crónica.7,8
Eritema marginado reumático: se caracteriza por la presencia de una erupción eritematosa policíclica y anular de carácter migratorio. Inicialmente aparecen máculas eritematosas, las que presentan un crecimiento periférico de aproximadamente 2 a 10 mm cada 12 horas, con ausencia de descamación, dejando un área central de palidez o pigmentación leve. Su localización más frecuente es en el tronco, axilas y parte proximal de extremidades. Existen antecedentes de infección faríngea por estreptococo beta hemolítico del grupo A. Se trata de una manifestación cutánea de la fiebre reumática aguda. Coincide con la presencia de carditis y en general precede a las manifestaciones del aparato osteoarticular. Puede presentar asociación con la corea de Sydenham y con los nódulos subcutáneos. Los brotes por lo general son de aparición principalmente vespertina, pudiendo durar de horas a varias semanas. En la histología se evidencia la presencia de un infiltrado intersticial y perivascular de linfocitos y neutrófilos a nivel de la dermis papilar, sin vasculitis y con extravasación eritrocitaria en los estadios tardíos.7,27
Eritema crónico migrans de la enfermedad de Lyme: el eritema anular se desarrolla en el lugar, donde se produce la picadura de una garrapata infectada por la Borrelia burgdorferi. Representa la manifestación cutánea inicial de la enfermedad de Lyme y aparece entre el 50 y el 75% de los pacientes. Su comienzo es agudo, de una a dos semanas después de la picadura, con la aparición de un cuadro sintomático similar a una gripe (fiebre, mialgias, artralgias), acompañado de una lesión cutánea. Esta consiste en una placa eritematosa, solitaria, que se expande periféricamente, lenta pero tenazmente, pudiendo llegar a alcanzar grandes dimensiones (6 cm de diámetro). En su centro puede presentar una zona de coloración mas clara, con aspecto de ”ojo de toro”. Ocasionalmente, los bordes de progresión pueden o no ser definidos y presentar áreas costrosas o vesículas. Esta lesión es asintomática. En ocasiones, la diseminación hemática de la espiroqueta puede dar lugar a la aparición de lesiones cutáneas múltiples. Sin tratamiento, estas lesiones pueden durar hasta seis semanas. En la histología presenta infiltrado linfohistiocitario perivascular superficial y profundo, eosinófilos y células plasmáticas; la epidermis es normal.7,8

Granuloma anular generalizado variedad anular:

Tinea corporis. 22
Liquen plano anular. 20,22
Sarcoidosis cutánea: se caracteriza por la presencia de pápulas y placas con una coloración  marrón-rojiza, de 1 a 5 cm de diámetro y en número variable. Su localización suele ser bastante simétrica en la cara, con predominancia en labios y región perioral. Cuello, tronco superior y extremidades, pueden también verse afectados. Ocasionalmente puede presentar atrofia central e hipopigmentación. En las localizaciones extra faciales pueden encontrarse escamas asociadas en las placas, lo que le proporciona un aspecto psoriasiforme. Las placas individuales pueden desarrollar un aclaramiento central, dando lugar a una configuración anular o pueden contener telangiectasias prominentes (sarcoidosis angiolupoide). En la piel más clara, la coloración de las lesiones puede ir del amarillo-marrón a eritematosas o violáceas. La mayoría de las lesiones cutáneas de la sarcoidosis son asintomáticas y resuelven sin dejar cicatriz, con excepción del lupus pernio. Puede acompañarse de manifestaciones sistémicas, siendo la más frecuente la pulmonar, en un 90% de los casos. En la histopatología encontramos la presencia de granulomas epitelioides dérmicos superficiales y profundos, con linfocitos y células plasmáticas mínimas o ausentes (”tubérculos desnudos”). Hay presencia de histiocitos multinucleados (células gigantes), los que suelen ser de tipo Langhans. No suele encontrarse caseificación central, si bien pueden encontrarse depósitos fibrinoides en más del 10% de los casos. No hay presencia de lípidos extracelulares ni cambios vasculares. A diferencia del granuloma anular, no hay necrobiosis, elastosis, ni depósitos de mucina. 7,17,22
Eritema polimorfo. 22
Eritema anular centrífugo. 22
Lupus eritematoso cutáneo subagudo: se caracteriza por la presencia de lesiones eritemato-papulosas policíclicas o anulares, en un 70% de los casos. En el 30% restante las lesiones son eritemato-pápulo-escamosas psoriasiformes. Ambos patrones pueden también presentarse en forma simultánea. Su localización principal es en zonas de exposición solar, particularmente en la cara (la zona medio facial suele mantenerse intacta, viéndose afectados los lados de la cara), cuello, dorso (en ocasiones da una imagen característica en ”reloj de arena”) y siguiendo el borde en ”V” del escote. Las lesiones anulares localizadas en brazos y dorso son las más frecuentes y características. Pueden presentar una morfología anular, de bordes elevados y eritematosos y con una zona central de aclaramiento. Las lesiones en piel son de tipo generalizado, no cicatrizal (con frecuencia presenta alteraciones en la pigmentación, particularmente hipopigmentación), sin induración, recurrentes y superficiales. Es característica su gran fotosensibilidad. El marcador inmunitario característico del LECSA es el anticuerpo Anti-Ro, el que se haya presente en un 70% de los casos. En un 30% de los casos podemos encontrar también positividad para el anticuerpo Anti-La. Es FAN+ y FR+. Puede presentar también hipergammaglobulinemia. En la histopatología, puede observarse a nivel epidérmico la presencia de una hiperqueratosis folicular mínima, atrofia cutánea, degeneración hidrópica de la capa basal y necrosis epidérmica. A nivel de la dermis se observan infiltrados linfocitarios con patrón de interfase, perivasculares y perianexiales. Hay engrosamiento de la membrana basal PAS+. 7,8,22
Sífilis tardía:  tubérculos o nódulos superficiales, que presentan lesiones sólidas, infiltradas, de aspecto cobrizo, indoloras, con tendencia a la ulceración o la esclerosis. Cura dejando cicatriz atrófica e hiperpigmentada. Tienden a confluir y generar placas de distinta forma, anulares o circinadas, arciformes, que cicatrizan en su centro y progresan en la periferia. 7,22
Urticaria: placas anulares pruriginosas, de naturaleza evanescente. Histológicamente, presenta infiltrado perivascular superficial de eosinófilos y linfocitos; neutrófilos ocasionales.7,8

Granuloma anular generalizado variedad no anular:

Xantomas eruptivos: se caracteriza por la súbita aparición de múltiples pápulas eritematosas o amarillentas, las que miden de 1 a 4 mm de diámetro. Pueden presentar inicialmente un halo eritematoso. Suelen ser asintomáticas, si bien en ocasiones pueden acompañarse de dolor y prurito. Se localizan sobre superficies de extensión de extremidades, glúteos, manos, tronco y a veces mucosa bucal. Esta forma, siempre se asocia a hipertrigliceridemia. En la histología encontramos a nivel dérmico, la presencia de células espumosas, las que constituyen el hallazgo característico de los xantomas. Se trata de histiocitos con citoplasma pálido, espumoso, con múltiples vacuolas pequeñas de tamaño uniforme, debidas a la presencia intracitoplasmática de lípidos. Presentan a nivel de la dermis reticular depósitos lipídicos. En las lesiones iniciales en desarrollo, las células espumosas son relativamente pequeñas y se encuentran en bajo número. El infiltrado inflamatorio inicial es mixto y contiene tantos neutrófilos como linfocitos. A medida que la lipidización aumenta, el aspecto lesional se vuelve más propio de los xantomas, aunque las células espumosas persisten en escaso número, si se las compara con otros tipos de xantomas. 7,22
Xantomas diseminados: es una enfermedad rara, histiocítica proliferativa, normolipémica, que afecta la piel, membranas mucosas y frecuentemente al hipotálamo e hipófisis, lo que da lugar a una diabetes insípida transitoria. Se trata de un trastorno proliferativo y reactivo de los histiocitos, con una acumulación secundaria de lípidos. Desde el punto de vista clínico existe una triada característica, dada por la presencia de xantomas cutáneos, xantomas en membranas mucosas (en el 40-60% de los casos: compromiso de la vía aérea superior, mucosa oral y conjuntiva) y diabetes insípida (40% de los casos). La enfermedad se caracteriza por la erupción de cientos de pápulas de disposición simétrica, en la cara y en áreas flexurales e intertriginosas del tronco y de las extremidades proximales. La lesión xantomatosa primaria es una pápula, cuya coloración puede variar entre el amarillo, rojo o marrón. Estas lesiones tienden a agruparse en placas bien formadas, las que tienen un potencial desfigurante. Las lesiones antiguas pueden volverse atróficas. En la histopatología encontramos en los estadios iniciales, la presencia de un infiltrado denso de histiocitos a nivel dérmico, con algunas células espumosas o inflamatorias. En las lesiones totalmente desarrolladas encontramos muchas células espumosas e histiocitos dispersos, linfocitos, células plasmáticas, células de Touton y neutrófilos. 7,22
– Histiocitosis eruptiva generalizada: la erupción se caracteriza por la presencia de grupos recurrentes de pápulas firmes, de coloración rojiza a marrón, de menos de 1 cm de diámetro. En cada brote, cientos de pápulas se distribuyen en la cara, tronco y extremidades proximales. Las lesiones desaparecen completamente en pocos meses, pudiendo dejar en algunas ocasiones máculas hiperpigmentadas residuales. En la histopatología, la dermis superficial y media contiene un infiltrado casi uniforme de histiocitos, con unos pocos linfocitos. Las células xantomatosas son poco frecuentes y no se han encontrado células gigantes ni células de Touton. 7,22
Siringomas eruptivos: es una neoplasia anexial benigna con diferenciación ductal, tanto de origen écrino como apócrino. Clínicamente, se manifiesta como múltiples pápulas pequeñas y firmes, de color similar a la piel que los rodea. Pueden darse en cualquier zona del cuerpo, más frecuentemente en área periorbitaria (particularmente en párpados), piel genital o parte superior del tronco. Los eruptivos pueden aparecer en las extremidades en forma extensa, incluidas palmas y plantas. Desde el punto de vista histológico, encontramos nidos de células con citoplasma pálido, en el seno de un estroma escleroso. Muchos de estos nidos presentan diferenciación ductal en su centro, con una cutícula eosinófila compacta. Carece de queratinización. Estas lesiones pequeñas, simétricas y bien delimitadas suelen limitarse a la parte superior de la dermis.7,22

Granuloma anular subcutáneo:

Nódulos reumatoides: aparecen en el 20% de los pacientes con artritis reumatoidea, con títulos medio/altos de factor reumatoideo. Se trata de lesiones subcutáneas color piel, firmes, indoloras y parcialmente móviles, que suelen aparecer en zonas yuxtaarticulares: codos, manos, tobillos y pies, aunque pueden surgir en cualquier localización, incluidas vísceras como pulmón y corazón e inclusive músculos. Las lesiones pueden medir entre varios mm y 5 cm de diámetro y aparecen en número de 1 a 10. Característicamente son asintomáticas y pueden ulcerarse al ser expuestas a traumatismos. En la histopatología, los nódulos reumatoideos, los que se localizan a nivel de dermis profunda y tejido celular subcutáneo, están formados por tres zonas concéntricas. La más interna es muy eosinofílica y presenta depósito de fibrina e hialinización del colágeno. Alrededor de ésta encontramos una capa de histiocitos en empalizada, rodeada de otra capa de tejido de granulación vascular con un infiltrado crónico mixto. Suele haber cambios de vasculitis leucocitoclásica, en las lesiones precoces e infiltrados ricos en neutrófilos a nivel intersticial. En las lesiones más evolucionadas, podemos encontrar en la zona central la presencia de degeneración quística.7 El diagnóstico diferencial entre el granuloma anular subcutáneo y los nódulos reumatoideos, desde el punto de vista clínico puede resultar particularmente difícil, dado que son muy similares. La negatividad de las pruebas hematológicas y la ausencia de hallazgos clínicos de enfermedad reumatológica, nos ayuda al diagnóstico diferencial entre ambos. Desde el punto de vista histológico, si bien presentan similitudes, existen algunos rasgos diferenciales. En los nódulos reumatoideos la cantidad de mucina es escasa o nula, hay un mayor número de células gigantes multinucleadas y fibrosis estromal. 7,20,23
Nódulos de fiebre reumática: pueden aparecer también como manifestación en pacientes con fiebre reumática de mucho tiempo de evolución. Asientan predominantemente sobre prominencias óseas. Su aparición es rara en los inicios de la enfermedad. 7
Lipomas: son tumores benignos formados por adipocitos maduros. En general suelen ser solitarios más que múltiples. Los lipomas múltiples en general, aparecen en el contexto de cuadros tales como: la lipomatosis difusa, enfermedad de Madelung, adiposis dolorosa, lipomatosis múltiple familiar y diversos síndromes. Se pueden originar en cualquier tejido graso del organismo. El tejido celular subcutáneo es el más frecuentemente afectado. Tienden a localizarse en cuello, tronco, brazos, parte proximal de las extremidades inferiores y glúteos. La cara, manos y parte distal de extremidades se afectan con menor frecuencia. En general miden unos pocos cm de diámetro, aunque su tamaño puede oscilar de unos mm a 10 cm. Son nódulos subcutáneos ovales o redondeados, blandos y móviles y se revisten de una epidermis normal. Son asintomáticos, salvo que compriman en su crecimiento alguna estructura nerviosa. Su crecimiento suele ser lento y al llegar a un tamaño determinado, pueden permanecer estables. En la histología, encontramos una población uniforme de adipocitos maduros con pequeños núcleos excéntricos. Las células adiposas muestran una organización lobular y presencia de capilares dispersos en la lesión. 7,20
Sarcoidosis subcutánea:  variante clínica de la sarcoidosis conocida también como enfermedad de Darier-Roussy. Se caracteriza por la presencia de nódulos de consistencia firme, indoloros, móviles, profundos y revestidos de piel normal. Su localización más frecuente es en extremidades y con menor frecuencia en tronco y cara. Se presentan en número variable, pudiendo confluir y formar grandes placas de límites imprecisos. En la histología, los nódulos consisten en granulomas no necrotizantes, bien definidos, formados por células epitelioides, con número variable de linfocitos y células gigantes multinucleadas de tipo Langhans y de cuerpo extraño, con inclusiones intracitoplasmáticas llamadas asteroides. Se sitúan en dermis profunda e hipodermis, hallándose indemne la epidermis.7,20
Metástasis.20
Sarcoma epitelioide:  tumor  de partes blandas, relativamente infrecuente, que se presenta como un nódulo subcutáneo entre firme y duro, de crecimiento lento, que afecta la parte distal de las extremidades, en general a las manos o dedos. Conforme la enfermedad progresa, aparecen nódulos ulcerados que presentan una distribución lineal, los que se extienden desde la zona distal de la extremidad afectada a la proximal. Puede haber afectación nerviosa con presencia de dolor, parestesias y trastornos del trofismo muscular. Desde el punto de vista histopatológico, el tumor presenta una disposición nodular, en especial en las formas dérmicas. Se pueden apreciar dos tipos de células: las células poligonales grandes, que son redondeadas y acidófilas y las células fusiformes con características similares a los fibroblastos. Con frecuencia compromete fascias, periostio, tendones o nervios. En los nódulos tumorales de mayor tamaño puede encontrarse zonas centrales de necrosis, rodeados por células epitelioides atípicas con una disposición en empalizada y un componente inflamatorio mixto. Las técnicas de inmunohistoquímica y la presencia de atipia citológica, permiten diferenciar este tumor de otras neoplasias y patologías. Las células del sarcoma epitelioide expresan positividad para queratinas, vimentina y el antígeno epitelial de membrana y son negativas para S100, HMB-45 y CD31. En algunas ocasiones, en que el granuloma anular subcutáneo presenta un elevado número de mitosis, se plantea el diagnóstico diferencial con el sarcoma epitelioide, resultando de fundamental importancia las pruebas inmunohistoquímicas.7,20,23
Granulomas de etiología infecciosa: se descartan por la ausencia de manifestaciones clínicas y la negatividad de las técnicas de tinción especial, utilizadas para la detección de microorganismos.  Si bien el compromiso cutáneo producido por micobacterias puede remedar un granuloma anular subcutáneo,  encontramos mayor componente inflamatorio y la presencia de células gigantes dispuestas alrededor de focos de necrosis caseosa; además, la tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) es positiva en estos casos. En las infecciones micóticas profundas, la tinción de ácido peryódico-Schiff (PAS) es positiva en las estructuras fúngicas.7,20,23
Necrobiosis lipoídica: desde el punto de vista histopatológico, el diagnóstico diferencial con los estadios tempranos de la necrobiosis lipoídica, debe plantearse en los casos en los que, en el granuloma anular subcutáneo los histiocitos no se disponen en empalizada. En la necrobiosis lipoídica los histiocitos se disponen linealmente en capas, la cantidad de mucina es menor o no la presenta y encontramos un mayor número de infiltrado inflamatorio mixto de células plasmáticas, linfocitos y ocasionalmente de células gigantes. Los cambios vasculares son más prominentes en la necrobiosis lipoídica. Pueden encontrarse depósitos de lípidos, los que se hayan ausentes en el granuloma anular subcutáneo. La epidermis suele estar atrófica, condición infrecuente en el granuloma anular subcutáneo.10,23

Granuloma anular perforante:

Molusco contagioso: se trata de un proceso frecuente, benigno y autolimitado en niños, pudiendo también presentarse en adultos, como una enfermedad de transmisión sexual y en pacientes HIV+. Tras la erradicación de la viruela, el molusco contagioso es la única infección por Pox virus que afecta específicamente al ser humano. Se caracteriza por la presencia de pápulas perladas duras y umbilicadas, con una superficie brillante. Pueden darse en cualquier localización, siendo más frecuente en los pliegues y en región genital. En pacientes con SIDA pueden observarse lesiones diseminadas, grandes y deformantes. En niños atópicos es habitual la presencia asociada de una ”dermatitis por molusco”. En la histopatología, encontramos la presencia de cuerpos de inclusión grandes intracitoplasmáticos (cuerpos de molusco) en los queratinocitos epidérmicos, que aumentan de tamaño al desplazarse hacia la superficie cutánea.7,20
Colagenosis perforante reactiva: presenta dos formas clínicas, una infantil, familiar o hereditaria y otra del adulto o adquirida. La variedad infantil se desencadena por traumatismos leves y no suele tener compromiso sistémico. Posee herencia autosómica recesiva, aunque pueden presentarse formas autosómicas dominantes y casos esporádicos. En el adulto se asocia a alteraciones sistémicas, con mayor frecuencia a la insuficiencia renal crónica, especialmente en pacientes con hemodiálisis y en segundo lugar a la diabetes mellitus. La colagenosis perforante reactiva se manifiesta clínicamente con tubérculo-pápulas de 5-8 mm de diámetro, con centro deprimido coronada con un tapón de queratina y rodeadas de un halo eritematoso. Se acompaña de intenso prurito, aunque hay formas oligosintomáticas e incluso asintomáticas. Las lesiones asientan en su mayoría en las superficies extensoras de miembros superiores e inferiores; algunas adoptan disposición lineal secundaria al rascado o roce (fenómeno de Koëbner). También pueden localizarse en rostro o tronco y es excepcional el compromiso palmoplantar y de mucosas. Las lesiones en su mayoría son de carácter autoresolutivo, en un término de aproximadamente 6-8 semanas, dejando como secuela máculas acrómicas rodeadas de halo hipercrómico. La histopatología varía con el estado evolutivo de las lesiones. Las pápulas recientes muestran colágeno necrobiótico basofílico en la dermis papilar. A medida que estas fibras colágenas son eliminadas, la epidermis forma una depresión cupuliforme. En lesiones de mayor antigüedad se observan paraqueratosis, fibras colágenas y detritus en la depresión central, correspondiente al tapón queratósico evidenciable en la clínica. La epidermis correspondiente a esta área es atrófica y presenta soluciones de continuidad, a través de las cuales pasan los haces de colágeno, que se dirigen en sentido vertical desde la dermis hacia el exterior.16,20
Foliculitis perforante: se presenta generalmente en la adultez,  constituye la dermatosis de eliminación trans-epidérmica estereotípica, con mayor frecuencia en el sexo femenino, generalmente sin asociación a enfermedades sistémicas.16 Clínicamente se caracteriza por la presencia de pápulas, pústulas y nódulos pequeños foliculares, con cierto grado de eritema. En la histopatología encontramos la presencia de destrucción folicular con detritus y queratina. Presenta un infiltrado inflamatorio perifolicular mononuclear o mixto. Hay eliminación de fibras colágenas.7,20 El tipo de eliminación es transfolicular-infundibular.16
Enfermedad de Kyrle: es una enfermedad adquirida que se presenta con mayor frecuencia en adultos, en asociación a enfermedades sistémicas. Se caracteriza por la presencia de nódulos y placas hiperqueratósicas. Desde el punto de vista de la histopatología, presenta invaginación intraepidérmica con un tapón constituido por detritus celulares y neutrófilos. Tanto el tricrómico de Masson (fibras colágenas) como la tinción de Verhoeff-Van Gieson (fibras elásticas) son negativos.7
Hoy su existencia como entidad específica está en duda y posiblemente se trate de una autoprovocada o facticia.
Elastosis perforante serpiginosa: es un trastorno raro que se presenta en la infancia o en adultos jóvenes. Puede presentarse asociado a trastornos genéticos en un 40% de los casos. Con frecuencia se asocia a diversos síndromes, tales como el de Down que es el más frecuente, Marfan, Ehlers Danlos y osteogénesis imperfecta, entre otros. Existen también casos reportados en asociación a tratamiento con penicilamina y otros sin asociación alguna aparente.16 Desde el punto de vista clínico, presenta pápulas queratósicas de 2 a 5 mm, que tienden a adoptar un patrón serpiginoso o anular. La región lateral del cuello y la fosa antecubital constituyen las localizaciones más frecuentes, pudiendo también verse afectadas cara, brazos y otras áreas flexurales. En general se trata de un trastorno asintomático, si bien algunos pacientes pueden referir prurito y con tendencia a la autoresolución en un período variable, que puede llegar a ser de varios años. En el estudio histopatológico, podemos encontrar la presencia de invaginación intraepidérmica con detritus y aumento de fibras elásticas degeneradas. Las fibras elásticas engrosadas se eliminan desde la dermis a través de un canal transepidérmico.7,20
Pitiriasis liquenoide et varioliforme aguda: es una dermatosis eritemato-vesico-escamosa de etiología desconocida, generalmente benigna y autolimitada. Se caracteriza por brotes recurrentes, pudiendo afectar a niños y adultos. Clínicamente, las lesiones iniciales son pápulas eritematosas diseminadas de 2 a 3 mm de diámetro y a menudo cubierta por finas escamas. Conforme se produce la progresión de la enfermedad aparecen sobre las pápulas, vesículas de aspecto variceliforme y focos de necrosis hemorrágica. El centro vesico-pustuloso se necrosa, cubriéndose de una costra oscura y adherente, que si se remueve revela una úlcera necrótica la que puede o no dejar cicatriz dependiendo de su profundidad (cicatrización varioliforme). Las lesiones evolucionan durante semanas o meses en forma de brotes y resuelven, pudiendo dejar hipo o hiperpigmentación en forma residual. Las lesiones comprometen fundamentalmente tronco y parte proximal de los miembros, aunque en algunos casos pueden localizarse también en las extremidades distales, incluidas palmas, plantas, cara y cuero cabelludo. Generalmente respeta las mucosas y no presenta compromiso sistémico, aunque a veces puede presentar en las primeras 48-72 hs: fiebre, malestar, cefalea y artralgias. En la histopatología, la epidermis tiene alteraciones severas, con degeneración y necrosis de queratinocitos. Presenta focos de paraqueratosis, espongiosis y exocitosis, con eritrocitos, linfocitos y un intenso infiltrado mononuclear que borra la unión dermo-epidérmica. En la dermis encontramos la presencia de vasodilatación e infiltrado linfocitario, que invade las paredes vasculares. El infiltrado mononuclear, presente tanto en dermis como epidermis, corresponde a linfocitos T activados con predominio de CD8, pudiendo demostrarse en algunos casos la presencia de un clon dominante.7,20
Queratoacantoma: variante del carcinoma espinocelular, puede ser única o con menor frecuencia múltiple y suele presentarse en individuos de edad avanzada y en áreas fotoexpuestas. Se caracteriza por la presencia de un nódulo, generalmente de diámetro mayor a 1 cm, con un centro crateriforme que contiene un tapón de queratina. Tiene una etapa inicial de crecimiento rápido de 4 a 6 semanas, con involución espontánea dejando cicatriz tras un período de entre 4 y 8 semanas. En la histopatología, observamos la presencia de una proliferación escamosa crateriforme, con una zona central de hiperqueratosis compacta. Según en qué estadio se realice la biopsia, se observará un grado de maduración citológica variable en el epitelio hiperplásico (queratinocitos). En la fase inicial de proliferación se observan atipías citológicas y mitosis, algunas atípicas, aunque están limitadas al borde de queratinocitos periféricos en expansión. La lesión es relativamente asimétrica, se aprecian necrosis “en masa” de queratinocitos, lo que confirma su carácter maligno. En las hileras de epitelio proliferativo podemos encontrar la presencia de microabscesos de neutrófilos intraepiteliales, rodeados de un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos en la dermis. Se trata de un hallazgo característico y de fundamental importancia para el diagnóstico. A medida que la lesión madura disminuye la atipía citológica, así como el tamaño del ribete proliferativo de queratinocitos basales. Pueden observarse perlas córneas y abscesos intraepiteliales. En su fase involutiva, el queratoacantoma se aplana y los queratinocitos disminuyen su tamaño, pudiendo dar lugar a una reacción estromal con presencia de fibrosis y un infiltrado mixto de tipo granulomatoso.7

Granuloma anular en placas:

Micosis fungoide.20,32
Morfea: la forma clínica mas frecuente es la morfea en placas, que se inicia lentamente, con una placa algo elevada, en ocasiones ligeramente edematosa, de color eritemato-violáceo, extendiéndose en forma centrífuga y generalmente es asintomática. En su evolución, a partir de su zona central, se transforma en un área endurecida de tipo cicatrizal. Se trata de placas blanquecinas, brillantes, rodeadas de un halo liláceo más notable en el inicio y durante el estado de actividad. El tamaño de las lesiones puede variar entre 2 y 15 cm de diámetro, pudiendo ser únicas o múltiples y asimétricas. Suelen comprometer el tronco pero pueden afectar otros sitios. El curso evolutivo es variable. Pueden progresar durante un período de 3 a 5 años y luego se detienen. Su resolución es lenta y espontánea, pudiendo dejar una zona atrófica, hiperpigmentada, con alopecia, disestesias asociadas y pérdida de glándulas sudoríparas. Desde el punto de vista de la histopatología, el rasgo más característico es el depósito excesivo de colágeno. Inicialmente las anomalías histológicas comienzan en dermis profunda e hipodermis, encontrándose un infiltrado inflamatorio de células mononucleadas con localización perivascular y perineural e incremento de cantidad y espesor de las fibras de colágeno. En la etapa de fibrosis, las alteraciones se extienden a la dermis superior y epidermis, la que se atrofia. Los capilares y pequeños vasos están disminuidos de número en forma significativa y la mayoría de las estructuras anexiales, están reemplazadas por haces homogéneos de colágeno. El infiltrado inflamatorio desaparece completamente en esta etapa.20,32
Eritema anular centrífugo.32
– Urticaria.8

TRATAMIENTOS

Múltiples terapéuticas han sido descritas para el tratamiento del GA, tanto en sus formas localizada y generalizada, las que van desde la abstención terapéutica y conducta expectante por tratarse (fundamentalmente en las formas localizadas) de una enfermedad muchas veces asintomática y con tendencia a la autoresolución, hasta la escisión quirúrgica (en el caso del GA subcutáneo), pasando en el medio por todo un arsenal de opciones farmacológicas tópicas y/o sistémicas. La decisión de tratar o no a un paciente debe basarse fundamentalmente en la extensión de la enfermedad, la presencia o no de prurito y el grado de afectación psicológica de quién la padece. Sin embargo, es particularmente dificultosa la evaluación de la eficacia de un tratamiento determinado, dado que el curso de la enfermedad es impredecible. La simple biopsia induce a la regresión lesional, parcial en general o completa del GA.
En las formas localizadas, los tratamientos comúnmente utilizados inicialmente incluyen: corticoesteroides tópicos de alta potencia, considerados como la terapia de primera línea para el GA localizado11 e intralesionales, inmunomoduladores tópicos como el tacrolimus, pimecrolimus al 1% e imiquimod al 5%20, crioterapia, escarificación o trauma inducido por biopsia.
Los corticoesteroides son drogas con propiedades antiinflamatorias, inmunosupresoras y que ejercen efectos sobre el metabolismo. Su mecanismo de acción depende de la inhibición de la transcripción de citocinas, quimioquinas y moléculas proinflamatorias (TNF-α), del aumento de la expresión de quinasa β, de la inhibición de la activación del factor nuclear kappa β, del restablecimiento del disbalance de la respuesta Th1 y Th2, de la inhibición del factor de colonias granulocito macrófago (IL-1 a IL-13), de la inhibición de proteínas quimiotácticas monocíticas y de la supresión de formación de granulomas. Pueden utilizarse corticoides tópicos de alta potencia con y sin oclusión o infiltraciones con acetónido de triamcinolona, en dosis de 3-10 mg/ml cada 2 a 4 semanas. Si bien el uso en el GA localizado, es local, el uso prolongado puede dar lugar a la aparición de efectos adversos, que incluyen: supresión del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, diabetes, hipertensión, arritmias, glaucoma, cataratas, fiebre, mialgias, artralgias, osteoporosis, malestar general, deshidratación, anorexia, náuseas, vómitos, hiperpigmentación, acné, púrpura, adelgazamiento de la piel, estrías, hirsutismo, depresión, irritabilidad y psicosis.32
El imiquimod es un modulador de la respuesta inmunológica de probada eficacia, en una amplia variedad de dermatosis virales y neoplasias cutáneas. Ejerce efectos antivirales y antitumorales, al menos en parte, a través de la unión a los receptores Toll-like en los monocitos, macrófagos y células dendríticas, dando lugar a la secreción de citoquinas proinflamatorias y presenta además, una marcada actividad proapoptótica sobre células tumorales. Sin embargo, cuál de todos estos mecanismos es el responsable de la acción terapéutica en el GA, aún permanece incierto. Badavanis y col presentaron en el año 2005, una serie de cuatro pacientes con GA localizado histológicamente confirmados y refractarios a una variedad de tratamientos tópicos y sistémicos, tratados con imiquimod crema al 5% aplicado diariamente sin oclusión, sobre las lesiones durante 10 a 12 hs diarias con posterior remoción por lavado. La duración del tratamiento fue de entre 7 y 12 semanas, lográndose un remisión completa de las lesiones y sin recurrencia luego de entre 10 y 18 meses de seguimiento. Ninguno de los pacientes presentó efectos adversos locales o sistémicos. Los autores concluyen finalmente: si bien este tratamiento fue efectivo y bien tolerado, se requieren más estudios para explorar en profundidad su seguridad y eficacia.5
El pimecrolimus es una droga aprobada inicialmente para el tratamiento de la dermatitis atópica y su uso ha sido propuesto, para el tratamiento de diversas enfermedades dermatológicas. A diferencia de los corticoesteroides, los que modifican las funciones y el crecimiento de múltiples tipos celulares, entre ellos, los fibroblastos y los queratinocitos, el pimecrolimus actúa específicamente sobre las células inflamatorias. Su mecanismo de acción depende de su unión con el receptor citosólico macrophilin-1, generando un complejo droga-proteína que inhibe la calcineurina, bloqueando de esta forma las señales de transducción en las células blanco. Como consecuencia, inhibe la liberación de citoquinas por los linfocitos Th1 (IL-2 y IFN-γ) y Th2 (IL-4 e IL-10). Si bien su mecanismo de acción en el GA permanece incierto, este podría explicarse por la inhibición de IL-2 y del IFN-γ, citoquinas presentes en abundancia en los tejidos granulomatosos. En el 2005, Rigopoulos y col presentan un caso de un paciente con GA, previamente tratado con corticoesteroides tópicos y con isotretinoína oral, sin respuesta. Se inició tratamiento con pimecrolimus crema al 1%, dos veces al día por un período de tres meses, luego del mismo fue reevaluado clínica e histológicamente, evidenciándose una mejoría significativa de las lesiones. El paciente tuvo un seguimiento de seis meses sin recaídas. Los autores finalmente destacan la necesidad de realizar estudios de mayor envergadura, a efectos de establecer el rol definitivo de esta droga en el tratamiento del GA.31
El tacrolimus es una droga inmunomoduladora, que ejerce una acción supresora sobre la activación y maduración linfocitaria, así como sobre la expresión de diversos genes correspondientes a citoquinas. Al igual que el pimecrolimus, ejerce su acción a través de su unión a macrofilinas citoplasmáticas. El resultado final es la inhibición de la formación de granulomas, incluyendo la disminución de la actividad quimiotáctica de los fibroblastos y la inhibición de síntesis de colágeno. Constituye una alternativa al tratamiento con corticoesteroides, que al actuar por una vía no esteroidea, carece de los efectos adversos locales y sistémicos característicos de estos últimos. El tacrolimus no causa atrofia cutánea. Harth y Linse presentan en el año 2004 un grupo de seis pacientes, de los cuales cuatro presentaban GA y dos necrobiosis lipoídica. Los pacientes recibieron tratamiento con tacrolimus en forma de ungüento al 0,1%, dos veces al día durante ocho semanas. Luego de este período de tratamiento, dos pacientes con GA mostraron disminución de la inflamación y uno presentó regresión del infiltrado. Un paciente, que no tuvo modificación de su enfermedad luego del tratamiento, presentaba un cuadro de larga evolución (once años), razón por la que los autores sugieren que habiendo pasado la etapa inflamatoria de la enfermedad, el efecto inmunomodulador no es lo suficientemente fuerte para reducir la reacción granulomatosa; además, la pobre penetración en etapas tardías, no inflamatorias, cuando la función de barrera es suficiente, puede explicar, al menos en parte, la ineficacia en los casos de larga evolución. Finalmente, los autores concluyen que el tacrolimus constituye una alternativa efectiva en aquellos casos de GA de corta evolución, asi como también en aquellas enfermedades que se encuentran en etapa inflamatoria aguda temprana.14
Se ha observado la resolución de las lesiones luego de la realización de la biopsia, de la inyección con diversas sustancias y la crioterapia. Este fenómeno se conoce con el nombre de iatropismo.3 Los mecanismos por los cuales este fenómeno se produce, permanecen inciertos. Quizás el traumatismo restaure a la normalidad una cascada inflamatoria alterada, que probablemente pueda explicar la patogenia de esta patología. En 1953, Robinson publica dos casos de GA, que experimentaron un completo aclaramiento de las lesiones, luego de múltiples incisiones hechas a través de las mismas. En 1960 Kern y col presentaron una serie de seis casos con GA, presentando mejoría o resolución luego de la inyección intralesional con hidrocortisona, solución fisiológica, procaina, lidocaina o agua destilada estéril. Se lograron resultados similares independientemente de las sustancias inyectadas. Wilkin y col documentaron resultados exitosos, luego de la escarificación de las lesiones con una aguja 19-G, induciendo sangrado capilar. Se logró involución completa luego de series de tratamientos realizados durante un período de 18 a 24 semanas.17 En el año 2007, López y col publican un caso clínico de una paciente de 51 años con GAG de dos años de evolución, con fenómeno de iatropismo. La paciente presentaba como antecedentes personales, un carcinoma de vulva tratado en los cinco años previos con escisión quirúrgica, clínicamente curado, hipotiroidismo de dos años de evolución, en tratamiento con levotiroxina e hipercolesterolemia. La paciente había realizado tratamiento previo con mometasona 2% durante un año en forma intermitente. Como tratamiento se realizó la infiltración de una lesión con agua destilada estéril, basándose en el fenómeno de iatropismo, en el sitio de las primeras lesiones, presentando al mes máculas residuales en el hemicuerpo ipsilateral, pero con persistencia de las lesiones en el hemicuerpo contralateral. Se realizó entonces, la infiltración de una lesión de éste y a las tres semanas remitieron parcialmente. Este caso resulta de particular interés, dado que raramente el GAG responde con este fenómeno.18
La criocirugía se ha propuesto como alternativa terapéutica para las formas localizadas de GA. Se utiliza nitrógeno líquido sobre la lesión durante 10 a 60 segundos. Si es necesario se repite a los 20-30 dias.3  Blume-Peytavi y col en 1994 publican un trabajo, donde 25 de 31 pacientes tratados obtuvieron resolución completa (81%), con una única aplicación, observando muy buenos resultados cosméticos. En todos los casos se produjo formación de ampollas.8 Según Abulafia y col, la crioterapia produce dos efectos: la crionecrosis directa de los tejidos por la baja temperatura y la crioapoptosis, que activa un programa de muerte con degradación del ADN nuclear, llevando a la degeneración nuclear y eliminación del antígeno y/o produciendo una inmunotolerancia, por la modificación de las funciones de todas las células competentes. De esa manera, los macrófagos fagocitan todos los restos celulares, con posterior restauración según la intensidad de la crioterapia.
Ha sido descrita también, como opción terapéutica, la escisión quirúrgica de las lesiones, en pacientes con GA subcutáneo. Jankowski y col publicaron en el 2008, una serie de quince pacientes tratados quirúrgicamente. Sin embargo, cuatro pacientes recidivaron dentro del año de realizada la intervención.17
En los casos generalizados crónicos habitualmente, se manejan mediante tratamientos sistémicos, incluyendo el uso de corticoides, retinoides, antipalúdicos, dapsona, ciclosporina, metotrexato, asociación de antibióticos y anticuerpos monoclonales; también se ha utilizado en el tratamiento diversos láseres y fototerapia, incluyendo terapia fotodinámica, UVB, UVA1 y PUVA.
La meprednisona en dosis de 40 mg/día en forma oral constituye una alternativa de uso frecuente, como opción terapéutica en el tratamiento del GAG. Su acción es especialmente antiinflamatoria, obteniéndose resultados parciales y transitorios con altas tasas de recurrencia. Debe indicarse valorando la relación riesgo beneficio en cada paciente, en particular debido a sus potenciales efectos adversos, ya enumerados.12
En general, la dapsona es considerada como un fármaco de primera elección, para el tratamiento del GA en su forma generalizada.3 Es una sulfona que presenta múltiples indicaciones en dermatología. Su mecanismo de acción es por un efecto antiinflamatorio, si bien el mecanismo último de acción permanece incierto.21 Parecería actuar a nivel subcutáneo captando los iones superóxido de oxígeno, presentando además un efecto estabilizador de las membranas lisosomales de los neutrófilos.3 Es importante descartar, previo al inicio del tratamiento, la presencia de discrasias sanguíneas, trastornos cardíacos, renales o hepáticos, embarazo, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o ácido fólico. Es importante la realización de análisis de sangre y orina, semanalmente durante el primer mes y mensualmente con posterioridad. La dosis recomendada por casi todos los autores es de 100mg/día, obteniéndose en la mayoría de los pacientes, una remisión completa luego de 4 a 12 semanas de tratamiento, permaneciendo sin recidivas luego de la suspensión del mismo. Existen pocos casos en la literatura de falta de respuesta a la dapsona. En general, se tratan de formas recalcitrantes que tampoco responden a otras terapéuticas. Asimismo, son raros los casos en los que el tratamiento debe ser discontinuado por la aparición de efectos secundarios, tales como: cefalea, astenia o algunos más serios como agranulocitosis o anemia aplásica. Entre sus principales reacciones adversas se destaca la anemia hemolítica y la metahemoglobinemia.3,21 El monitoreo hematológico debe ser estricto y la dosis ajustada, según la edad del paciente.3
Está descrito el uso de drogas antipalúdicas para el tratamiento del GAG. Se trata de drogas altamente eficaces. La cloroquina a una dosis de 3 mg/kg/día y la hidroxicloroquina en dosis de 6 mg/kg/día, producen remisión de las lesiones luego de aproximadamente diez días de iniciado el tratamiento. El mecanismo de acción se basa en sus efectos inmunosupresor y antiinflamatorio. Dada la posibilidad de la aparición de retinopatía, anemia aplásica y toxicidad hepática, es fundamental el monitoreo estrecho oftalmológico, hematológico, hepático y renal.3,8
Los retinoides como la isotretinoína, en dosis de 40 a 80 mg/día, han sido usados en el tratamiento del GAG. Poseen un mecanismo de acción doble, dado que inhiben por un lado la inmunidad celular y por el otro, la proliferación fibroblástica y la producción de colagenasas.6 Pasmatzi y col presentaron en el año 2005, un caso reporte de una paciente de 58 años con diagnóstico de GAG, de dos años de evolución y antecedente de diabetes mellitus tipo II, tratada mediante hipoglucemiantes orales. La paciente fue inicialmente tratada mediante antipalúdicos, corticoesteroides tópicos e ioduro de potasio, sin respuesta. Inició tratamiento con isotretinoína en dosis de 1 mg/kg/día. Aproximadamente cuatro semanas después de iniciado el tratamiento, las lesiones comenzaron a aplanarse y desvanecerse hasta una completa remisión a los cuatro meses de tratamiento. Luego de diez semanas de discontinuado el tratamiento las lesiones reaparecieron, por lo que se reinició el tratamiento con isotretinoína oral en la misma dosis, lográndose una completa remisión después de dos meses de tratamiento. Luego de tres meses de discontinuado el tratamiento, la paciente recae nuevamente, por lo que finalmente fue rotada a tratamiento con fotoquimioterapia. En este trabajo, los autores revisan casos reportes previamente publicados, resaltando la presencia de recaídas en este caso en particular, en contraste con los resultados publicados por otros autores. Finalmente, concluyen que la isotretinoína constituye una modalidad terapéutica eficaz, pero que en algunos casos es no curativa y puede proveer una marcada mejoría de la calidad de vida, en pacientes con lesiones cutáneas cosméticamente desfigurantes.28 Han sido descritos serios efectos adversos tales como: teratogenicidad, hepatotoxicidad con movilización de enzimas hepáticas, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, leucopenia, queilitis, xerosis generalizada, epistaxis, sequedad de mucosas, sangrado de encías, fotosensibilidad, mialgias, artralgias, depresión, ideación suicida, disminución de visión nocturna, hipoacusia perceptiva y alopecía, entre otros. Los retinoides pueden utilizarse en asociación a corticoides, PUVA y pimecrolimus tópico.6 La asociación potencia el efecto terapéutico, acorta el tiempo necesario para la respuesta esperada y disminuye la potencial toxicidad de cada uno de los agentes utilizados. Un ejemplo de estas asociaciones es el uso combinado de acitretin con PUVA. Se indica el acitretin, una a dos semanas antes de iniciar PUVA, en dosis de 0.3 a 0.5 mg/kg/día o 25mg/día si el peso es mayor a 70 kg o 10 mg/día si es menor a 70 kg.3
El metotrexato es una medicación que ha sido clásicamente considerada como un agente antiproliferativo, dado su efecto inhibidor de la dihidrofolato reductasa y de la síntesis de nucleótidos, sin embargo, su efectividad clínica en el tratamiento del GA probablemente dependa de su acción antiinflamatoria.30 La dosis es de 0,3 a 0,5 mg/kg con un máximo de 30 mg semanalmente. Se debe empezar el tratamiento con una dosis de prueba de 5 a 10 mg por semana, con control estricto de hepatograma semanal. La dosis puede incrementarse gradualmente en cantidades comprendidas entre 2,5 y 5 mg cada 2-4 semanas, hasta obtener resultados satisfactorios con mínima toxicidad. El metotrexato en dosis antiinflamatorias actúa suprimiendo la formación del granuloma. Han sido descritos como efectos secundarios la aparición de pancitopenia aguda, hepatotoxicidad (fibrosis y cirrosis en casos de administración crónica; a una dosis acumulada menor a 1,5 gramos la incidencia de cirrosis es baja), fotosensibilidad, intolerancia digestiva (que desaparece casi completamente si se administra en forma concomitante, ácido fólico en dosis de entre 2 y 5 mg vía oral una vez al día), teratogenicidad, abortos y oligospermia reversible. Nunca debe ser asociado con el uso de retinoides sistémicos, dado que esta combinación puede producir una lesión hepática sinérgica al combinarse.32
Otra opción terapéutica, descrita fundamentalmente para el manejo de las formas recalcitrantes, es el infliximab. Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico (IgG), derivado de un ADN recombinante formado por genes de origen humano y murino, cuyo objetivo es el factor de necrosis tumoral alfa.32 El TNF-alfa juega un rol esencial en la patogénesis de enfermedades granulomatosas, tanto infecciosas como no infecciosas, encontrándose en altos títulos en el suero y la piel de pacientes con GAG. El anticuerpo anti TNF-alfa, infliximab, el que neutraliza tanto al TNF-alfa soluble como al unido a membranas y media la citolisis de las células blanco conteniendo receptores para TNF, ha probado su eficacia en la terapia de enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la enfermedad de Crohn, artritis reumatoidea, psoriasis vulgar, artritits psoriásica y pioderma gangrenoso, entre otras.26 Es importante descartar tuberculosis, hepatitis B, C e infección por virus de HIV previo al inicio del tratamiento con biológicos.3 Se administra en forma endovenosa en dosis de 5 mg/kg/día en semanas 0, 2 y 6 y luego mensualmente  durante cuatro meses. La mayoría de las lesiones remiten al cabo de cuatro a seis semanas, dejando máculas pigmentadas post-inflamatorias.3,8 En un artículo publicado por Murdaca en el 2010, comunica un caso femenino de 62 años de edad con GAG, el que había sido tratado sin éxito con PUVA, prednisona y ciclosporina. Se realizó tratamiento con infliximab a las dosis anteriormente mencionadas, pero por espacio de diez meses, lográndose una notable remisión de las lesiones en la semana 8 y un lento y progresivo aclaramiento de la mayoría de las placas, las que presentaban eritema residual e hiperpigmentación luego de diez meses de tratamiento. La remisión se mantuvo por cuarenta meses luego de discontinuar el mismo. En este caso, el tratamiento con infliximab permitió una remisión rápida y de larga duración del granuloma anular generalizado, el que había sido refractario al tratamiento previo con drogas inmunosupresoras. Los autores concluyen que el bloqueo del TNF-alfa con el infliximab, constituye una opción terapéutica eficaz y bien tolerada para el GAG, refractario a otros tratamientos previos tópicos y sistémicos.26 Entre los efectos secundarios descriptos encontramos: reacciones relacionadas con la perfusión en un 16% de los pacientes, fiebre, prurito, urticaria, dolor torácico, hipo o hipertensión, disnea.32 Puede aumentar la incidencia de enfermedades infecciosas, incluida la reactivación de tuberculosis y enfermedades autoinmunes.26
Dentro de la familia de los biológicos, el adalimumab, otro antagonista del TNF alfa, ha sido utilizado también, en el tratamiento del GAG con resultados satisfactorios. En el año 2010, Werchau y col publican un caso de GAG sin respuesta luego de múltiples esquemas terapéuticos, el que resolvió completamente luego del tratamiento con adalimumab. El esquema utilizado fue una dosis inicial de 80 mg en forma subcutánea, seguido por una dosis de mantenimiento de 40 mg cada dos semanas. Luego de dos semanas de tratamiento se produjeron cambios dramáticos en la erupción, tornándose las lesiones menos infiltradas y más pálidas. Luego de un seguimiento de siete semanas, solamente se observaban máculas hiperpigmentadas post-inflamatorias sin infiltración. No se observaron recurrencias luego de un seguimiento de once semanas. El estudio histopatológico reveló una reducción del infiltrado histiocítico intersticial y una disminución en el precipitado de mucina. El mecanismo de acción consiste en una regulación, en menos de la producción de citoquinas por parte de los linfocitos Th1, reduciendo el proceso inflamatorio subyacente. Si bien, no constituye una droga de primera elección en el tratamiento de esta patología, puede utilizarse con buenos resultados, en pacientes adecuadamente seleccionados, con formas de GAG resistentes a otras terapéuticas.41
Existe una marcada controversia en relación al uso del etanercept, con algunos artículos que apoyan su utilidad y otros que ponen en duda su eficacia.3
Otra opción terapéutica descrita para el tratamiento de las formas generalizadas del GA, es el uso de doxiciclina. Duarte y col publican en el 2009, un caso reporte de un paciente de sexo femenino de 52 años de edad, con granuloma anular generalizado de seis meses de evolución, la que no respondió al tratamiento previo con luz pulsada intensa y dapsona. Recibió tratamiento con doxiciclina en dosis de 100 mg/día durante diez semanas, lográndose una remisión casi completa y mantenida luego de un año de seguimiento. Las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro que interfieren con la síntesis proteica, inflamación, inmunomodulación, proliferación celular y angiogénesis, aún en concentraciones sub-antibióticas. Se ha demostrado que inhiben in vitro la formación de granulomas por monocitos, efecto que estaría mediado por la inhibición de la proteinquinasa C y de las metaloproteasas, las que están involucradas en inflamación, cicatrización de heridas y angiogénesis.11
La fototerapia en forma de UVA-1, UVB de banda estrecha, PUVA tanto en forma de baños como oral y terapia fotodinámica, constituye una alternativa terapéutica que basa su accionar en la modulación de la respuesta inflamatoria cutánea.20
La fototerapia ultravioleta A (UVA)1 ha demostrado ser sumamente eficaz y bien tolerada en el tratamiento de diversas afecciones inflamatorias como el GA, la dermatitis atópica y la esclerodermia localizada. Su mecanismo de acción se basa en el efecto inductor de la apoptosis, que ejerce la irradiación sobre las células inflamatorias involucradas en el GA. De esta forma, la apoptosis de los linfocitos T reduce la producción de interferón gamma, limitando de esa forma la activación macrofágica. Frigerio y col, en un trabajo del año 2007, publican los resultados del tratamiento en cuatro pacientes con formas localizadas múltiples de GA, con duración de la enfermedad de más de un año y falta de respuesta al tratamiento combinado tópico y sistémico con corticoides. Iniciaron el tratamiento con una dosis de 60 J/cm² por medio cuerpo, seguido por dosis diarias fijas de 100 J/cm² administrada cinco veces semanalmente durante tres semanas, para una dosis acumulativa total de 1560 J/cm². Se utilizaron como control lesiones localizadas en áreas inaccesibles a la fototerapia. Si bien ninguno de los pacientes desarrolló eritema, todos presentaron sequedad leve, por lo que requirieron el uso de emolientes. Luego de tres semanas de tratamiento, en dos pacientes las lesiones resolvieron totalmente, mientras que en los otros dos lo hicieron con una secuela pigmentaria (pacientes con fototipo IV). No se observaron recaídas luego de un seguimiento de ocho meses. Finalmente, los autores concluyen que, dada la naturaleza benigna del GA, el uso de fototerapia UVA1, si bien es un procedimiento bien tolerado, debe reservarse para aquellas formas recidivantes que pueden dar lugar a un marcado distrés psicológico en el paciente.13
La fotoquimioterapia (PUVA) ha sido reportada como efectiva por Kerker y cols en 1990 y por Setterfield y col en 1999, en dos estudios de GAG sin casos control y con un total de seis pacientes.8 El uso de PUVA en dosis variables de UVA de 100 a 237 J/cm² hasta altas dosis de 1859 J/cm², ha presentado respuestas satisfactorias durante el tratamiento pero con rápidas recaídas al suspenderlo. El mecanismo de acción, se basa en el efecto citotóxico directo sobre el infiltrado inflamatorio (linfocitos, histiocitos y fibroblastos) y un mecanismo inmunomodulador sobre los linfocitos. Es importante determinar la relación riesgo-beneficio de esta terapéutica, debido a que se desconoce la dosis acumulativa de UVA requerida para lograr respuesta, sin riesgo de provocar efectos adversos indeseables (aumenta el riesgo de cáncer de piel no melanoma a largo plazo). Como se ha mencionado anteriormente, la combinación con retinoides (RE-PUVA) potencia el efecto terapéutico, acorta el tiempo necesario para la respuesta esperada y disminuye la potencial toxicidad de los agentes utilizados. Se indica la acitretína, 1-2 semanas antes de iniciar PUVA en dosis de 25 mg/día, si el peso es mayor a 70 kg o 10 mg/día si el peso es menor. En mujer en edad fértil, la isotretinoína en dosis de 1 mg/kg/día podría ofrecer resultados similares a los obtenidos con acitretín.3
La terapia fotodinámica fue utilizada en una serie de siete pacientes con GA localizado por Kim y col, utilizando 5-ALA+luz roja en 2-3 sesiones con intervalos de dos a cuatro semanas. Los resultados de esta serie fueron publicados en el año 2006. El 29% de los pacientes presentó remisión completa y el 29% mejoría de las mismas. De todas formas se requieren más estudios controlados, para evaluar la eficacia y considerarlo como tratamiento de elección.3,17
Otro esquema terapéutico descrito para el tratamiento de las formas recalcitrantes de GAG, consiste en la terapia combinada administrada mensualmente de rifampicina (en dosis de 600 mg), ofloxacina (400 mg) y minociclina (100 mg). Este triple esquema (ROM, utilizado para la lepra tuberculoide en dosis única) se mantiene por espacio de tres meses. En el año 2009, Marcus y col publican un reporte de seis casos de GA resistente a modalidades clásicas de tratamiento, los que resolvieron con este esquema combinado. El aclaramiento completo de las lesiones se logró tres a cinco meses después de iniciado el tratamiento. Algunos pacientes experimentaron hiperpigmentación post-inflamatoria. Finalmente los autores concluyen que, si bien el tratamiento fue efectivo, son necesarios más estudios para confirmar el éxito de esta opción terapéutica.19 Además de los efectos antimicrobianos, la rifampicina estimula la formación de anticuerpos y actúa a nivel de la respuesta inmune celular, específicamente la hipersensibilidad de tipo retardada.3,19 Como se mencionó anteriormente, las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro y además, la ofloxacina también participa en la formación de anticuerpos, inmunomodulación, proliferación celular, respuesta inflamatoria y angiogénesis. La minociclina reduce la actividad de la colagenasa, interviene en la proliferación celular (especialmente de linfocitos T), inhibiendo la proliferación de células T in-vitro.11 Tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes.3,19
Los efectos adversos de la minociclina incluyen ardor epigástrico, discomfort abdominal, náuseas y vómitos. La rifampicina  puede producir coloración naranja-rojiza de la orina y tinción de lentes de contacto blandas.19
Otra alternativa propuesta para el tratamiento de las formas recalcitrantes de GAG, es el allopurinol. Se ha observado respuesta variable frente a este tratamiento, con pacientes que permanecen libres de lesiones luego de un año de discontinuado el mismo y pacientes que recurren a las pocas semanas. Es un inhibidor de la xantino-oxidasa. Se utiliza en dosis de 300 mg/día durante un mes. Su mecanismo de acción en esta patología es poco claro. Se sugiere que inhibe la formación del granuloma por down-regulation de ICAM-1 y del receptor P2x7 de los monocitos, implicados en el mecanismo de adhesión y fusión, inhibiendo de esta manera la formación de células gigantes multinucleadas.3
La vitamina E constituye otra alternativa terapéutica en el tratamiento de esta patología, pudiendo utilizarse tanto en forma tópica (en aceite de germen de trigo al 0,5% aplicada dos veces al día) como sistémica, por vía oral en dosis de 200 mg/día.3 Su mecanismo de acción se basa en la disminución de la liberación de IL-1β e IL-18 desde los monocitos, la que se encuentra aumentada en pacientes con GA.37 Es una alternativa terapéutica en las formas recalcitrantes y extensas de GA con resultados promisorios. Se utilizó en un paciente, quien no había respondido a varios esquemas terapéuticos, presentando un aclaramiento de las lesiones luego de ocho semanas.3 En el año 2002, Smith y col publican una serie de tres casos de GAG tratados con vitamina E, combinada con un inhibidor de la 5-lipooxigenasa (Zileuton). Se trata de una droga con efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, que ejerce su acción a partir de la inhibición del TNF-α y de la síntesis de leucotrienos (LT) B4, C4, D4 y E4. El LTB4 posee múltiples efectos tanto en reacciones inflamatorias agudas como crónicas, incluyendo el incremento de IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α en los macrófagos, el aumento en la expresión de receptores para IL-2 en macrófagos/monocitos  y linfocitos y el incremento de la producción de IL-2 e IFN-γ por los linfocitos Th1. Los LTC4, D4 y E4 juegan un rol en las reacciones inflamatorias agudas y subagudas, a partir de la inducción en la expresión de quimioquinas y sus receptores, interviniendo así en la migración de células presentadoras de antígeno a los nódulos linfáticos. Como efecto adverso puede dar lugar en un 3-4% de los casos a un incremento de transaminasas. En la presente serie, los pacientes fueron tratados mediante la combinación de vitamina E 400 UI/día y Zileuton, en dosis de 600 mg 4 veces al día. Luego de 2-3 meses de tratamiento los tres pacientes mostraron una resolución del GA. Ningún paciente de esta serie presentó efectos adversos.3,8,37
La pentoxifilina, ha sido descripta como una droga efectiva para el tratamiento de esta patología. Pertenece a la familia de las metil-xantinas, presentando propiedades hemorreológicas y relajantes de la musculatura lisa, principalmente a nivel vascular periférico, siendo su principal indicación, el tratamiento de trastornos circulatorios periféricos de naturaleza isquémica. En el año 2005, Danielo y col presentan un caso de una paciente diabética e hipotiroidea de 53 años de edad, que presentaba GA perforante generalizado de cuatro meses de evolución. Debido a su patología de base, se decide comenzar el tratamiento con pentoxifilina vía oral a una dosis de 400 mg/día la primera semana, 800 mg/día la segunda semana y 1200 mg/día a partir de la tercer semana, con controles clínicos y de laboratorio mensuales. Al cabo de catorce semanas se logró una resolución completa de las lesiones. La paciente no presentó efectos adversos atribuibles a la medicación durante todo el tratamiento.9 Este trabajo fue una comunicación de un caso, pero serían necesarios más trabajos para confirmar su eficacia y seguridad.
En 1994, Smith y col realizaron un estudio doble ciego controlado con placebo, sobre el tratamiento del GAG con ioduro de potasio oral. En esta serie de ocho pacientes, no se observó eficacia significativa de éste sobre el placebo.3,8
El uso efectivo de la ciclosporina A ha sido reportado en pacientes individuales. 8 Su mecanismo de acción se basa en su capacidad, para suprimir la inmunidad mediada por células e inhibir reacciones inflamatorias crónicas. Requiere un estricto monitoreo de la creatinina sérica, así como de las cifras de tensión arterial. Filotico y col emplearon la ciclosporina A en tres pacientes, con una dosis de ataque de 6mg/kg/día, con resultados variables. Obtuvieron buena respuesta durante el tratamiento pero con recidivas al suspenderlo.  Spadino y col, en una serie de cuatro pacientes tratados con una dosis inicial de 4 mg/kg/día durante cuatro semanas y luego disminuyendo a 0,5 mg/kg/día cada dos semanas, no observaron recidivas luego de un año de seguimiento. Dada la diversidad de resultados, la posibilidad de efectos adversos serios y su alto costo, debe analizarse con detenimiento la relación riesgo-beneficio.3
Los ésteres de ácido fumárico, utilizados en el tratamiento de las formas severas de psoriasis40, han sido descritos como una opción terapéutica de segunda línea en el tratamiento del GAG.3 Estudios recientes publicados en el año 2009 por Oliver Weber y col, demostraron remisión de lesiones de GAG en el 63% de los pacientes. El objetivo de este estudio, fue evaluar si un regimen a bajas dosis era tan eficiente como las dosis convencionales y si los efectos adversos no deseados, podrían ser minimizados. Se trataron ocho pacientes con una edad promedio de 64 años, cuatro femeninos y cuatro masculinos, con bajas dosis de ésteres de ácido fumárico durante 1 a 18 meses. El tratamiento se inició con dimetilfumarato a una dosis de 30 mg/día, incrementándose en forma gradual hasta 150 mg/día, al menos durante tres meses con respuesta satisfactoria. El mecanismo de acción se basa en disminuir la respuesta Th1 (IL-12, INF-gamma) y estimular la respuesta Th2 (IL-4, 5 y 10), además de inducir apoptosis a través del componente activo, el dimetilfumarato. De los ocho pacientes, uno de ellos tuvo que discontinuar el tratamiento, debido a síntomas gastrointestinales luego de un mes de tratamiento. Seis pacientes desarrollaron leucopenia leve transitoria y un paciente eosinofilia, pero en ninguno de estos casos fue necesario discontinuar el tratamiento. Los efectos adversos son infrecuentes a las dosis utilizadas. Incluyen síntomas gastrointestinales, flushing, linfopenia relativa (como consecuencia de una redistribución alterada; es el hallazgo más frecuente del laboratorio y solo requiere interrupción del tratamiento, si el conteo de linfocitos es muy bajo), eosinofilia y alteraciones del hepatograma. Debe realizarse monitoreo de laboratorio en forma mensual, incluyendo recuento diferencial leucocitario, pruebas de función hepática, creatinina sérica y orina completa. Es importante recalcar, que como los efectos adversos son estrictamente dosis dependiente, si estos aparecen se ajusta la dosis a niveles bien tolerados. De todas formas se requiere un mayor número de estudios prospectivos, para definir su eficacia y seguridad.40
Otra opción terapéutica descrita en el tratamiento del GAG es la fototermolisis fraccional con láser erbium. Liu y col publicaron en el año 2011, un caso reporte de una paciente de 60 años, con antecedente de carcinoma basocelular en la ingle, sarcoidosis pulmonar sin compromiso cutáneo y diabetes mellitus tipo II y diagnóstico de GAG de cinco años de evolución, inicialmente tratado con corticoesteroides tópicos e intralesionales. Se le realizaron un total de once tratamientos con intervalos mensuales. Se utilizó una energía total de 5.8 a 6.8 KJ, en una dosis de 70 J/cm², con entre 8 y 14 pasajes realizados sobre cada lesión. Si bien las lesiones mejoraron considerablemente, al momento de la publicación del caso, el paciente acababa de terminar el tratamiento, razón por la que no se disponía de un seguimiento suficiente como para saber si la enfermedad recurriría en el tiempo. La fototermolisis fraccional induce un trauma con una subsecuente respuesta cicatrizal, similar a otras modalidades tales como biopsia, inyecciones intralesionales y escarificación. Produce columnas de destrucción que llegan en profundidad a la dermis. Dado que el tejido circundante no se daña, la cicatrización ocurre con rapidez, eliminándose los detritus dérmicos y epidérmicos y produciéndose remodelación del colágeno y formación de tejido elástico. Otra posibilidad sería la eliminación de algún antígeno desconocido. Sin embargo, el mecanismo exacto por el que se produce la mejoría clínica en el GAG, permanece incierto.17
El uso del dye-laser pulsado, constituye una opción terapéutica descrita en el tratamiento pediátrico del GAG. Si bien constituye una opción que evita el uso de corticoesteroides, posee baja toxicidad sistémica y morbilidad asociada, debe tenerse presente la posibilidad de hipopigmentación postinflamatoria, que si bien es transitoria, debe ser advertida a la familia previo al inicio del tratamiento.36
En el año 2003 Rubegni y col, publican un caso reporte de GAG, en un paciente de 73 años de edad con severa insuficiencia venosa crónica, tratado mediante defibrotide, con buena respuesta y sin recaídas luego de siete meses de seguimiento. Este último constituye un agente farmacológico de propiedades profibrinolíticas, antitrombóticas, trombolíticas, antiisquémicas y antiateroescleróticas. Al igual que otras heparinas de bajo peso molecular, presenta también propiedades antiinflamatorias. Si bien la etiología del GA diseminado, permanece incierta, la hipótesis del daño vascular por depósito de inmunocomplejos parecería justificar el uso de este agente farmacológico, el que ejerce acción protectora del endotelio. Sin embargo, los autores concluyen que más estudios son necesarios para establecer la eficacia, dosis óptima y seguridad de esta droga.33

CONCLUSIONES

El gran polimorfismo lesional característico del GA, el que incluye no solo las variantes clásicas, sino también variantes atípicas, así como el amplio abanico de afecciones de las cuales debe diferenciarse, hacen del GA un verdadero desafío diagnóstico, requiriéndose un alto índice de sospecha y la confirmación histopatológica. Si bien está claramente establecido que el mecanismo por el cual la enfermedad se produce, es una reacción inmunológica de hipersensibilidad retardada tipo IV a un antígeno desconocido, provocando una reacción Th1, la causa última por la que la respuesta se desencadena permanece incierta. La multiplicidad de hipótesis presente pone de manifiesto, que aún queda mucho por investigar en materia de etiopatogenia. A su vez, muchos han sido los intentos de relacionar el GA con diversas afecciones tales como diabetes o neoplasias, pero ningún trabajo confirma en forma concluyente estas asociaciones.
De la revisión sistemática de la bibliografía sobre terapéutica, resulta evidente la abundancia de reportes de casos aislados o casuísticas pobres, los que muchas veces muestran resultados promisorios, pero no hay estudios prospectivos, doble ciego, “randomizados”, controlados por placebo, que sustenten eficacia y seguridad de cada terapéutica en particular. En ocasiones las respuestas obtenidas son parciales o nulas, con elevado porcentaje de recidivas al suspenderlo. A esta realidad se le suma el hecho, que se trata de una condición con tendencia a la autoresolución, nos lleva a preguntarnos si la mejoría fue por el tratamiento instaurado o por el curso normal de la enfermedad. Este último es impredecible, dado que las lesiones no tratadas pueden durar de semanas a décadas. Otro punto a tener en cuenta, es que en ocasiones las lesiones desaparecen luego de la realización de la biopsia, fenómeno conocido como iatropismo. Todas estas características dificultan la evaluación de cada tratamiento en particular.
El curso crónico de la enfermedad, así como las frecuentes remisiones y recaídas, determinan la importancia de una adecuada relación médico-paciente. El profesional tratante debe acompañar al paciente a lo largo de la enfermedad, analizando detenidamente cada caso individual para una adecuada selección del tratamiento, siendo conciente de los potenciales efectos adversos de cada modalidad terapéutica.

REFERENCIAS

1. Abulafia J y Vignale RA. Granuloma anular. Estudio inmunohistoquímico para células de Langerhans S-100 y dendríticas interdigitantes dérmicas fascina +. Parte 1. Arch Argent Dermatol 2007; 57 (4): 165-169.

2. Abulafia J y Vignale RA. Granuloma anular. Estudio inmunohistoquímico para dendrocitos factor X111a+, macrófagos CD68+, linfocitos T CD4+, CD8+, CDRO45+ y linfocitos B CD20+. Parte 2. Arch Argent Dermatol 2007; 57 (4): 171-174.

3. Acosta G, Cesaroni E, Allevato MA y col. Granuloma anular generalizado. Un desafío terapéutico. Act Terap Dermatol 2011; 34 (1): 36-42.

4. Askin U, Durdu M y Senel E. Generalized granuloma annulare in a patient with myelocytic leukemia and chronic hepatitis B virus infection. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009; 75 (3): 287-289.

5. Badavanis G, Monastirli A, Pasmatzi E y Tsambaos D. Succesful treatment of granuloma annulare with imiquimod cream 5%: A report of four cases. Acta Derm Venereol 2005; 85 (6): 547-548.

6. Baskan EB, Turan A y Tunali S. A case of generalized granuloma annulare with myelodysplastic syndrome: Successful treatment with systemic isotretinoin and topical pimecrolimus 1% cream combination. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21 (5): 693-695.

7. Bolognia J, Jorizzo J y Rapini R. Dermatología. Primera Edición. Elsevier. 2004; 1460-1463.

8. Cyr PR. Diagnosis and management of granuloma annulare. Am Fam Physician 2006; 74 (10): 1729-1734.

9. Danielo C, Gallerano V, Papa MB y col. Granuloma anular perforante generalizado en una paciente diabética. Tratamiento con pentoxifilina. Act Terap Dermatol 2005; 28 (3): 220-221.

10. Davison JE, Davies A, Moss C, Kirk JMW, Taibjee SM, Path DRC y col. Links between granuloma annulare, necrobiosis lipoidica diabeticorum and childhood diabetes: a matter of time? Pediatr Dermatol 2010; 27 (2): 178-181.

11. Duarte AF, Mota A, Pereira MA, Baudrier T y Azevedo F. Generalized granuloma annulare-response to doxycycline. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23 (1): 84-85.

12. Fleming C, Michelena MA, Garritano MV y col. Haga su diagnóstico. Placas eritematosas en tronco. Granuloma anular generalizado. Arch Argent Dermatol 2011; 61 (1): 30-33.

13. Frigerio E, Franchi C, Garutti C, Spadino S y Altomare GF. Multiple localized granuloma annulare: ultraviolet A1 phototherapy. Clin Exp Dermatol 2007; 32 (6): 762-764.

14. Harth W y Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol 2004; 150 (4): 792-794.

15. Hawryluk EB, Izikson L y English III JC. Non-infectious granulomatous diseases of the skin and their associated sistemic diseases. Am J Clin Dermatol 2010; 11 (3): 171-181.

16. Larrea N, Mestroni M, Sehtman A, Allevato M y Marini M. Colagenosis perforante reactiva. Arch Dermatol 2011; 61: 246-250.

17. Liu A, Hexsel CL, Moy RL y Ozog DM. Granuloma annulare successfully treated using fractional photothermolysis with a 1,550-nm erbium-doped yttrium aluminum garnet fractionated laser. Dermatol Surg 2011; 37 (5): 712-715.

18. López L, Ramos Garibay A y Monter AJ. Granuloma anular diseminado con fenómeno de iatropismo. Comunicación de un caso. Rev Cent Dermatol Pascua 2007; 16 (2): 76-79.

19. Marcus DV, Mahmoud BH y Hamzavi IH. Granuloma annulare treated with rifampin, ofloxacin, and minocycline combination therapy. Arch Dermatol 2009; 145 (7): 787-789.

20. Marquina M y Pretel M. Granuloma anular. Monografías Dermatol 2007; 20 (1): 39-47.

21. Martín Sáez E, Fernández Guarino M, Carrillo Guijón R, Muñoz Zato E y Jaén Olasolo P. Eficacia de la dapsona en el granuloma anular diseminado: presentación de un caso y revisión de la literatura. Actas Dermosifiliogr 2008; 99: 64-68.

22. Martínez del Sel J, Minaudo C, Villoldo V y col. Haga su diagnóstico. Pápulas múltiples pruriginosas. Granuloma anular generalizado (variedad no anular). Arch Argent Dermatol 2005; 55 (6): 259-261.

23. Martínez Ruiz E, Meseguer P y Roca MJ. Resolución de un caso de granuloma anular subcutáneo con isotretinoína oral. Med Cut ILA 2009; 37 (1): 33-37.

24. Marzano AV, Ramoni S, Alessi E y Caputo R. Generalized granuloma annulare and eruptive folliculitis in an HIV-positive man: resolution after antiretroviral therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21 (8): 1114-1116.

25. Minaudo C, Dahbar M, Martínez Del Sel J, Sehtman A, Juárez M, Allevato M y col. Granuloma anular y cáncer mesenquimal. Presentación de dos casos. Dermatol Argent 2008; 14 (2): 113-117.

26. Murdaca G, Colombo BM, Barabino G, Caiti M, Cagnati P y Puppo F. Anti-tumor necrosis factor-α treatment with infliximab for disseminated granuloma annulare. Am J Clin Dermatol 2010; 11 (6): 437-439.

27. Narváez V, Vega ME, Sáez MM y col. Granuloma anular en pacientes pediátricos. Dermatol Pediatr Lat 2005; 3 (2): 117-122.

28. Pasmatzi E, Georgiou S, Monastirli A y Tsambaos D. Temporary remission of disseminated granuloma annulare under oral isotretinoin therapy. Int J Dermatol 2005; 44 (2): 169-171.

29. Piana S, Pizzigoni S, Tagliavini E, Serra S y Albertini G. Generalized granuloma annulare associated with scabies. Am J Dermatopathol 2010; 32 (5): 518-520.

30. Plotner AN y Mutasin DF. Successful treatment of disseminated granuloma annulare with methotrexate. Br J Dermatol 2010; 163 (5): 1123-1124.

31. Rigopoulos D, Prantsidis A, Christofidou E, Ioannides D, Gregoriou S y Katsambas A. Pimecrolimus 1% cream in the treatment of disseminated granuloma annulare. Br J Dermatol 2005; 152 (6): 1364-1365.

32. Rodríguez Acosta ED, García Hidalgo L, Saeb Lima M y Domínguez Cherit J. Dermatosis en el cuello y tronco. Dermatología Rev Mex 2011; 55 (4): 229-231.

33. Rubegni P, Sbano P y Fimiani M. A case of disseminated granuloma annulare treated with defibrotide: complete clinical remission and progressive hair darkening. Br J Dermatol 2003; 149 (2): 437-439.

34. Sabat M, Bielsa I, Ribera M, Mangas C, Fernández Chico N, Ferrándiz C. Granuloma anular macular. Estudio de cinco casos. Actas Dermatosifiliogr 2003; 94 (8): 524-527.

35. Sehtman A, Figueroa C, Donatti L, Cabral MC, Devés A, Allevato M y col. Fármacos antigranulomatosos, usos en dermatología. 2ª parte. Act Terap Dermatol 2010; 33: 186-198.

36. Sliger BN, Burk CJ y Álvarez-Connelly E. Treatment of granuloma annulare with the 595 nm pulsed dye laser in a pediatric patient. Pediatr Dermatol 2008; 25 (2): 196-197.

37. Smith KJ, Norwood C y Skelton H. Treatment of disseminated granuloma annulare with a 5-lipoxygenase inhibitor and vitamin E. Br J Dermatol 2002; 146 (4): 667-670.

38. Strahan JE, Cohen JL y Chorny JA. Granuloma annulare as a complication of mesotherapy: a case report. Dermatol Surg 2008; 34 (6): 836-838.

39. Tsuruta D, Sowa J, Hiroyasu S, Ishii M y Kobayashi H. Concomitant occurence of patch granuloma annulare and classical granuloma annulare. J Dermatol 2011; 38: 482-485.

40. Weber HO, Borelli C, Röcken M y Schaller M. Treatment of disseminated granuloma annulare with low-dose fumaric acid. Acta Derm Venereol 2009; 89 (3): 295-298.

41. Werchau S, Enk A y Hartmann M. Generalized interstitial granuloma annulare–response to adalimumab. Int J Dermatol 2010; 49 (4): 457-460.

42. Ziemer M, Grabner T, Eisendle K, Baltaci M y Zelger B. Granuloma annulare- a manifestation of infection with Borrelia?. J Cutan Pathol 2008; 35: 1050-1057.        

43. Ackerman AB, Sánchez J, Guo Y y col: Histologic Diagnosis of Inflammatory Skin Diseases. Segunda Edición. Williams & Wilkins. Baltimore. USA. 1997; 411.

44. Achenbach RE, Lococo LJA, Sánchez GF,  Monroy S, Jorge MI y Pittaro EH.    Micosis fungoide intersticial. Diagnóstico diferencial con el granuloma anular intersticial. Rev Arg Dermatol 2011; 92 (2).

Referencias

REFERENCIAS

1. Abulafia J y Vignale RA. Granuloma anular. Estudio inmunohistoquímico para células de Langerhans S-100 y dendríticas interdigitantes dérmicas fascina +. Parte 1. Arch Argent Dermatol 2007; 57 (4): 165-169.

2. Abulafia J y Vignale RA. Granuloma anular. Estudio inmunohistoquímico para dendrocitos factor X111a+, macrófagos CD68+, linfocitos T CD4+, CD8+, CDRO45+ y linfocitos B CD20+. Parte 2. Arch Argent Dermatol 2007; 57 (4): 171-174.

3. Acosta G, Cesaroni E, Allevato MA y col. Granuloma anular generalizado. Un desafío terapéutico. Act Terap Dermatol 2011; 34 (1): 36-42.

4. Askin U, Durdu M y Senel E. Generalized granuloma annulare in a patient with myelocytic leukemia and chronic hepatitis B virus infection. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009; 75 (3): 287-289.

5. Badavanis G, Monastirli A, Pasmatzi E y Tsambaos D. Succesful treatment of granuloma annulare with imiquimod cream 5%: A report of four cases. Acta Derm Venereol 2005; 85 (6): 547-548.

6. Baskan EB, Turan A y Tunali S. A case of generalized granuloma annulare with myelodysplastic syndrome: Successful treatment with systemic isotretinoin and topical pimecrolimus 1% cream combination. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21 (5): 693-695.

7. Bolognia J, Jorizzo J y Rapini R. Dermatología. Primera Edición. Elsevier. 2004; 1460-1463.

8. Cyr PR. Diagnosis and management of granuloma annulare. Am Fam Physician 2006; 74 (10): 1729-1734.

9. Danielo C, Gallerano V, Papa MB y col. Granuloma anular perforante generalizado en una paciente diabética. Tratamiento con pentoxifilina. Act Terap Dermatol 2005; 28 (3): 220-221.

10. Davison JE, Davies A, Moss C, Kirk JMW, Taibjee SM, Path DRC y col. Links between granuloma annulare, necrobiosis lipoidica diabeticorum and childhood diabetes: a matter of time? Pediatr Dermatol 2010; 27 (2): 178-181.

11. Duarte AF, Mota A, Pereira MA, Baudrier T y Azevedo F. Generalized granuloma annulare-response to doxycycline. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23 (1): 84-85.

12. Fleming C, Michelena MA, Garritano MV y col. Haga su diagnóstico. Placas eritematosas en tronco. Granuloma anular generalizado. Arch Argent Dermatol 2011; 61 (1): 30-33.

13. Frigerio E, Franchi C, Garutti C, Spadino S y Altomare GF. Multiple localized granuloma annulare: ultraviolet A1 phototherapy. Clin Exp Dermatol 2007; 32 (6): 762-764.

14. Harth W y Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol 2004; 150 (4): 792-794.

15. Hawryluk EB, Izikson L y English III JC. Non-infectious granulomatous diseases of the skin and their associated sistemic diseases. Am J Clin Dermatol 2010; 11 (3): 171-181.

16. Larrea N, Mestroni M, Sehtman A, Allevato M y Marini M. Colagenosis perforante reactiva. Arch Dermatol 2011; 61: 246-250.

17. Liu A, Hexsel CL, Moy RL y Ozog DM. Granuloma annulare successfully treated using fractional photothermolysis with a 1,550-nm erbium-doped yttrium aluminum garnet fractionated laser. Dermatol Surg 2011; 37 (5): 712-715.

18. López L, Ramos Garibay A y Monter AJ. Granuloma anular diseminado con fenómeno de iatropismo. Comunicación de un caso. Rev Cent Dermatol Pascua 2007; 16 (2): 76-79.

19. Marcus DV, Mahmoud BH y Hamzavi IH. Granuloma annulare treated with rifampin, ofloxacin, and minocycline combination therapy. Arch Dermatol 2009; 145 (7): 787-789.

20. Marquina M y Pretel M. Granuloma anular. Monografías Dermatol 2007; 20 (1): 39-47.

21. Martín Sáez E, Fernández Guarino M, Carrillo Guijón R, Muñoz Zato E y Jaén Olasolo P. Eficacia de la dapsona en el granuloma anular diseminado: presentación de un caso y revisión de la literatura. Actas Dermosifiliogr 2008; 99: 64-68.

22. Martínez del Sel J, Minaudo C, Villoldo V y col. Haga su diagnóstico. Pápulas múltiples pruriginosas. Granuloma anular generalizado (variedad no anular). Arch Argent Dermatol 2005; 55 (6): 259-261.

23. Martínez Ruiz E, Meseguer P y Roca MJ. Resolución de un caso de granuloma anular subcutáneo con isotretinoína oral. Med Cut ILA 2009; 37 (1): 33-37.

24. Marzano AV, Ramoni S, Alessi E y Caputo R. Generalized granuloma annulare and eruptive folliculitis in an HIV-positive man: resolution after antiretroviral therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21 (8): 1114-1116.

25. Minaudo C, Dahbar M, Martínez Del Sel J, Sehtman A, Juárez M, Allevato M y col. Granuloma anular y cáncer mesenquimal. Presentación de dos casos. Dermatol Argent 2008; 14 (2): 113-117.

26. Murdaca G, Colombo BM, Barabino G, Caiti M, Cagnati P y Puppo F. Anti-tumor necrosis factor-α treatment with infliximab for disseminated granuloma annulare. Am J Clin Dermatol 2010; 11 (6): 437-439.

27. Narváez V, Vega ME, Sáez MM y col. Granuloma anular en pacientes pediátricos. Dermatol Pediatr Lat 2005; 3 (2): 117-122.

28. Pasmatzi E, Georgiou S, Monastirli A y Tsambaos D. Temporary remission of disseminated granuloma annulare under oral isotretinoin therapy. Int J Dermatol 2005; 44 (2): 169-171.

29. Piana S, Pizzigoni S, Tagliavini E, Serra S y Albertini G. Generalized granuloma annulare associated with scabies. Am J Dermatopathol 2010; 32 (5): 518-520.

30. Plotner AN y Mutasin DF. Successful treatment of disseminated granuloma annulare with methotrexate. Br J Dermatol 2010; 163 (5): 1123-1124.

31. Rigopoulos D, Prantsidis A, Christofidou E, Ioannides D, Gregoriou S y Katsambas A. Pimecrolimus 1% cream in the treatment of disseminated granuloma annulare. Br J Dermatol 2005; 152 (6): 1364-1365.

32. Rodríguez Acosta ED, García Hidalgo L, Saeb Lima M y Domínguez Cherit J. Dermatosis en el cuello y tronco. Dermatología Rev Mex 2011; 55 (4): 229-231.

33. Rubegni P, Sbano P y Fimiani M. A case of disseminated granuloma annulare treated with defibrotide: complete clinical remission and progressive hair darkening. Br J Dermatol 2003; 149 (2): 437-439.

34. Sabat M, Bielsa I, Ribera M, Mangas C, Fernández Chico N, Ferrándiz C. Granuloma anular macular. Estudio de cinco casos. Actas Dermatosifiliogr 2003; 94 (8): 524-527.

35. Sehtman A, Figueroa C, Donatti L, Cabral MC, Devés A, Allevato M y col. Fármacos antigranulomatosos, usos en dermatología. 2ª parte. Act Terap Dermatol 2010; 33: 186-198.

36. Sliger BN, Burk CJ y Álvarez-Connelly E. Treatment of granuloma annulare with the 595 nm pulsed dye laser in a pediatric patient. Pediatr Dermatol 2008; 25 (2): 196-197.

37. Smith KJ, Norwood C y Skelton H. Treatment of disseminated granuloma annulare with a 5-lipoxygenase inhibitor and vitamin E. Br J Dermatol 2002; 146 (4): 667-670.

38. Strahan JE, Cohen JL y Chorny JA. Granuloma annulare as a complication of mesotherapy: a case report. Dermatol Surg 2008; 34 (6): 836-838.

39. Tsuruta D, Sowa J, Hiroyasu S, Ishii M y Kobayashi H. Concomitant occurence of patch granuloma annulare and classical granuloma annulare. J Dermatol 2011; 38: 482-485.

40. Weber HO, Borelli C, Röcken M y Schaller M. Treatment of disseminated granuloma annulare with low-dose fumaric acid. Acta Derm Venereol 2009; 89 (3): 295-298.

41. Werchau S, Enk A y Hartmann M. Generalized interstitial granuloma annulare–response to adalimumab. Int J Dermatol 2010; 49 (4): 457-460.

42. Ziemer M, Grabner T, Eisendle K, Baltaci M y Zelger B. Granuloma annulare- a manifestation of infection with Borrelia?. J Cutan Pathol 2008; 35: 1050-1057.        

43. Ackerman AB, Sánchez J, Guo Y y col: Histologic Diagnosis of Inflammatory Skin Diseases. Segunda Edición. Williams & Wilkins. Baltimore. USA. 1997; 411.

44. Achenbach RE, Lococo LJA, Sánchez GF,  Monroy S, Jorge MI y Pittaro EH.    Micosis fungoide intersticial. Diagnóstico diferencial con el granuloma anular intersticial. Rev Arg Dermatol 2011; 92 (2).

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