Fagedenismo geométrico

Geometric phagedenism

Autores | Contacto

RE Achenbach *

*  Jefe de Unidad Dermatología.  Hospital General de Agudos “Dr. Ignacio Pirovano”.
Av. Monroe 3550 (1430) Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.

E-mail:  rachenbach@hotmail.com

No se declaran conflictos de intereses.

Dirección
Prof. Dr. Ricardo E. Achenbach

Resumen | Palabras Claves

RESUMEN

El presente constituye el primer trabajo en homenaje al Profesor Dr. Pedro H. Magnin, el tema elegido es: “fagedenismo geométrico”, sinónimo de pioderma gangrenoso. Se recuerda la publicación de 1974 y luego se efectúa una revisión del tema, actualizando el mismo en sus variantes, asociaciones y tratamientos modernos.

PALABRAS CLAVE: Fagedenismo geométrico; Pioderma gangrenoso; Magnin.

SUMMARY

This paper shows the first work in honor of the Professor Pedro H. Magnin, MD; the elective topic is: geometric phagedenism, synonym of pyoderma gangrenosum. Magnin’s report is reviewed and analysed. Based on that, clinical variants, new syndromes that join pyoderma gangrenosum and modern treatments are included and updated.

KEY WORDS: Pyoderma gangrenosum; Geometric phagedenism; Magnin.

Artículo | Referencias

INTRODUCCIÓN

En el contexto del “Curso de Actualización en Terapéutica y Clínica Dermatológica” efectuado en 2012, en el que se realizó un merecido homenaje al Profesor Dr. Horacio P. Magnin y considerando que la memoria para nuestros maestros es frágil, decidí que en cada curso que hoy se conoce como “Curso Magnin”, un ex-alumno suyo recuerde un tema publicado por él y lo actualice. Al ser víctima de mis propias palabras, es que me toca, con placer y emoción comenzar la serie, la que espero sea continuada por discípulos más importantes que yo.
En el año 1977, ya decidido a estudiar Dermatología y luego de completar con éxito la entrevista para asistir al Curso Superior de Especialización en Dermatología, cerca de la Facultad de Medicina compré un tomo de “Temas de Dermatología II” EUDEBA; el primer día de asistencia al curso en la Sala 14, que se realizaba en el 2º piso del Hospital Dr. José M. Ramos Mejía, mientras esperaba a los médicos de planta en el aula, abrí el libro y el trabajo que el azar me deparó fue “Fagedenismo geométrico” escrito por Magnin y la Dra. Teresa Simó (Figs 1 a 4).


Fig. 1 y 2


Figs 3 y 4: colaboradores del libro.

No me sorprendió que al efectuar una pequeña compulsa entre mis actuales colegas jóvenes y no tanto, el término fagedenismo geométrico les fuera desconocido y mucho más como sinónimo de pioderma gangrenoso o ectima gangrenoso; en lo que resta del presente trabajo, utilizaré indistintamente ambas nomenclaturas. El lector con años y memoria reconocerá que los colaboradores de ese segundo volumen, constituían un auténtico lujo para el servicio y la especialidad: Ricardo Abelenda, José G. Casas, Ignacio de Larrechea, Gisela Duhm, Carlos F. Guillot, Mercedes L. Hassan, Carlos G. Körte, José M. López Bertrán, Mario A. Marini, Arturo G. Martin, Miguel A. Mazzini, Miguel A. Mazzini (h), Eduardo B. Molina Leguizamón, Antonio Raimondo, Daniel Santa Cruz, María T. Simó y  Narciso A. Vivot.

Reflexiones sobre ese trabajo de 1974: Magnin y Simó comunicaron un caso de una mujer de 33 años que padecía la enfermedad desde 1964; del texto me llaman la atención hoy en día, algunas frases textuales por su vigencia y visión de futuro, que enaltecieron la Dermatología.

  • Comienza (textual) “…Brocq en 1916 lo consideró un accidente que complica enfermedades de la más diversa naturaleza…”. Fagedenismos sintomáticos (secundarios a…) o geométricos (esenciales o idiopáticos de los autores franceses).

Si la lesión es muy profunda: fagedenismo terebrante, si es superficial: fagedenismo serpiginoso. El caso era de comienzo ampollar y durante el tiempo de estudio y control evolutivo no se halló asociación sistémica, la semiología: impecable! Magnin prefirió conservar el término fagedenismo geométrico al de pioderma gangrenoso, lo que no perduró en el tiempo, fagedenismo, del griego Phagetom: comer, consumir).
Las biopsias de Casas ya acentuaban la no existencia de vasculitis. Curó con corticoides.

En los comentarios, ya en el primer párrafo hay elementos claves: “…la lesión del FG se inicia con una pústula infiltrada con periferia roja….”, “….posteriormente el centro se necrosa y ulcera…”
Ya refiere al trabajo de Perry-Brunsting que describieron la forma ampollar del pioderma gangrenoso. Otro párrafo: “…el diagnóstico es esencialmente clínico…”
Sobre 128 casos analizados, 28 asociados a colitis ulcerosa (25%).

Pioderma gangrenoso: otras sinonimias, fagedenismo geométrico, idiofagedenismo geométrico (1931), úlcera socavante en madriguera (1937), pioderma (ectima) gangrenoso 1930; este último prevaleció hasta la actualidad.1
En 1982, el año del Centenario de “Archives of Dermatology”, se reproduce el trabajo de Brunsting y col, los que acorde a la época atribuyeron a las infecciones  la causa del pioderma gangrenoso; refieren al intestino como “nidos” de infección, comentan sobre un estado pustuloso-ulcerativo en la histología y trataron infructuosamente de hallar amebas en las heces de los pacientes.2 En los comentarios sobre ese trabajo, Newell refiere que la sensibilidad y el dolor exquisito son característicos; la disminución del mismo preanuncia la eficacia del tratamiento y la involución de las lesiones; describen la úlcera típica con bordes “evertidos” y socavados, nichos como en madriguera y el halo violáceo de 5 a 8 Mm en la periferia, fondo exudativo “sucio” y la cicatriz cribada típica residual, hiper o hipopigmentada.3
Con el correr de los años, comencé a estudiar y a ver varios pacientes con pioderma gangrenoso, en el Hospital Ramos Mejía primero y luego en el Hospital Pirovano; algunos agresivos-extendidos y aún fatales.

DEFINICIÓN Y PATOGENIA

La etiología aún no es comprendida, aunque se ha avanzado algo respecto del año 1974. La incidencia varía de 0.5 por millón a 3% de 31.619 pacientes con úlcera de pierna, atendidos en la Clínica Mayo. Entre las hipótesis pato-fisiológicas se encuentran:

– Dermatosis neutrofílica: una más del espectro que varía de un síndrome de Sweet al del bypass intestinal, enfermedad Behçet, entre otras. Los neutrófilos parecen normales pero funcionalmente no lo son, sobre-expresan integrinas CR3 y CR4, quimiotaxis aumentada lo que explicaría la utilidad de las drogas que la inhiben como la dapsona.
– Autoinflamatoria: afecciones en las que existe una falla en la inmunidad innata con alteraciones o mutaciones genéticas. La asociación del pioderma gangrenoso (PG) con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) apuntalan esta hipótesis. Recientemente se han descrito varias entidades autoinflamatorias en las que, como parte de las mismas se encuentra el PG. Por otra parte, los marcadores de inflamación sistémica como la  eritrosedimentación, proteína C entre otros, se elevan.
– Genética: infrecuentes formas familiares, síndrome PAPA (pyogenic sterile arthrithis, PG and acne) alteración en gen que codifica interacción de la proteína 1 prolina/serina/ treonina fosfatasa (PSTPIP1) en el cromosoma 15q 24-24.1 con aumento del inflamasoma criopirina; si esta última aumenta, la IL1β se eleva con inflamación. Enfermedad inflamatoria intestinal (EII), deficiencia de adhesión leucocitaria y déficit de C2 y C4, PASH, entre otras.
– Alteraciones en las citoquinas: IL-8; IL-6; IL-1: la IL-8 es una quimioquina  neutrofílica importante, sobre-expresada en el PG. La IL-1 también sobre-expresada. El Factor de Necrosis Tumoral alfa es importante, lo que hace que la terapia con biológicos haya tomado relevancia. Con cifras variables, se calcula en general, que en un 50% de los casos de PG existen asociaciones sistémicas!  El curso evolutivo no es paralelo necesariamente al de las asociaciones.

VARIANTES CLÍNICAS

–    Clásico o “ulceroso”
–    Ampollar
–    Pustuloso
–    Vegetante
–    Periostomal

Se han comunicado casos desencadenados por drogas pero no se los considera formas o variantes clínicas.4,5
El PG puede tener compromiso extra-cutáneo y afectar pulmones (nódulos asépticos, bazo, sistema músculo-esquelético (pioartrosis estéril, miositis neutrofílica).4

ASOCIACIONES

La cifra repetida en los libros de texto y trabajos es de un 50% pero posiblemente esté sobreestimada, las más frecuentes son:

EII: especialmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, algunos autores estiman que un 40% de los casos de PG están asociados a EII, la Clínica Mayo no lo considera así. En 2402 pacientes franceses con EII, el PG se halló en 0.75% de los casos. En general, no existe paralelismo entre las asociaciones en cuanto a la evolución de los cuadros, sin embargo, se comunicaron casos de PG que curaron con la proctocolectomía por una colitis ulcerosa.
Artritis: en general, única y seronegativa, pero se asocia también con artritis reumatoidea (AR) y espondilitis anquilosante, parece que el compromiso articular es más frecuente en los PG no asociados a EII.
Hematológicas: la más frecuente es la gammapatía monoclonal a IgA, con ocasional progreso a mieloma múltiple. Se han comunicado casos con policitemia vera, metaplasia mieloide, trombocitopenia esencial, leucemias (leucemia mieloide aguda) asociadas al PG ampollar especialmente, mal pronóstico.
Otras asociaciones y síndromes se verán luego.

HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS

Inicial: infiltrado superficial y profundo de neutrófilos, linfocitos peri venulares.
Los neutrófilos “llenan” el infundíbulo folicular, pueden observarse remanentes del infundíbulo epitelial al romperse éstos. Pústula sub-córnea.

Plenamente desarrollado: infiltrados densos extensos que se extienden hasta la hipodermis, edema de la dermis papilar, ulceración.
No es una vasculitis!  Es una infundibulitis-foliculitis supurativa. En ocasiones no se puede diferenciar del síndrome de Sweet, al microscopio.7

Diagnóstico: tal como ya lo publicara Magnin en 1974, es eminentemente clínico, en ocasiones por descarte de otras causas de ulceración.
Se han propuesto criterios mayores:
1 – progresión diaria de 2 cm o más o 50% al mes + clínica típica;
2 – exclusión de otras causas más al menos dos criterios menores:

1 – patergia,
2 – asociaciones del PG,

3 – histopatología compatible y
4 – respuesta al tratamiento (corticoides).

El retardo en el diagnóstico es en promedio de diez meses, por lo que se debe poseer un alto índice de sospecha.

Estudios (diagnóstico y exclusión): laboratorio de rutina, colagenograma, crioglobulinas, ANCA, FR, sangre oculta, Rx tórax, endoscopías, frotis sangre periférica, HIV, VDRL, Rxs óseas, PMO, proteinograma inmunoelectroforético, alteraciones en la cascada de la coagulación, estado nutricional y los que la clínica vaya marcando, por ejemplo: otras infecciones como TBC, leishmaniasis, lepra, picaduras de araña, psicodiagnóstico básico.
La biopsia debe ser profunda, preferentemente por losange, abarcando el borde, pendiente y parte del fondo de la ulceración.5,6,7

En 2004 publicamos cinco casos clínicos, uno de ellos peculiar por el compromiso ocular, el que es infrecuente, que condujo a la pérdida del ojo afectado (Figs 5 y 6).


Figs 5 y 6.

La histopatología mostró extenso infiltrado inflamatorio a expensas de neutrófilos, sin vasculitis, con destrucción y afectación folicular (Figs 7 y 8).


Figs 7 y 8: H&E  40X y 100X.

En ese trabajo de nuestra casuística se comunicaron casos de las variantes: ampollar (con gammapatía monoclonal), ulcerosa (idiopático y uno con linfoma B) y pustulosa (post cirugía intestinal extensa por múltiples vólvulos intestinales), no tuvimos casos, hasta el momento de periostomal ni vegetante.6,7
Recientemente (2011) un caso de PG asociado a una hepatitis autoinmune, a la espera de trasplante hepático en una mujer de 25 años con diez de evolución de su hepatitis, no hemos encontrado otro caso en la bibliografía estudiada (Figs 9 y 10).


Figs 9 y 10: antes y después del tratamiento del PG.

Hace un mes, fuimos requeridos en interconsulta por el servicio de Ginecología, debido a una paciente con una lesión ulcerosa en vulva, la que comenzó como una pústula que rápidamente se ulceró (Figs 11 y 12). El caso se publica en extenso en este mismo número de la revista.10


Figs 11 y 12: inicio y actualmente.

El fagedenismo geométrico o PG tiene como característica el fenómeno de “patergia” (Klobner, 1931) descrito post pinchadura de aguja y que se define como la aparición de nuevas lesiones ulcerosas en sitios de injuria.8

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

Un reciente trabajo del Journal of Investigative Dermatology concluye que los pacientes con PG, poseen tres veces más riesgo de muerte que la población general, hallaron: 20% con EII, 11% con AR y 3% con alteraciones hematológicas. En total 313 pacientes. Incidencia anual de 0.63 por 100.000 por año.9
Otras asociaciones y síndromes en los que puede existir PG: Osteomielitis crónica recurrente multifocal (CRMO) y Sinovitis, Acné, Pustulosis y Osteítis (SAPHO): ambas entidades son consideradas hoy en día como autoinflamatorias, el CRMO probablemente sea la contrapartida en niños del SAPHO, se observa en niños y/o adolescentes, auto-limitada pero recurrente, se ha asociado con psoriasis pustulosa palmoplantar, SAPHO (sinovitis-acné-pustulosis-osteítis), enfermedad inflamatoria intestinal y dermatosis neutrofílicas como el PG; buena respuesta a los corticoides, suelen sufrir largas series de antibióticos sin respuesta. Se han publicado casos de “superposición” de SAPHO con síndrome de Sweet-PG.

  • PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne) y el PASH: Pioderma gangrenoso+acné severo+hidradenitis supurativa, con PG pero sin artritis piogénica estéril, relacionado al síndrome de abscesos múltiples, CGTG repetida en la región promotora del PSTPI1, respuesta favorable con anakinra (anti-IL-1) aunque no siempre cura totalmente. Recientemente se ha publicado un caso con buena respuesta al canakinumab, otro inhibidor de la IL1.
  • El síndrome PASH ha sido descrito post cirugía de bypass gastrointestinal.11,12
  • La hidradenitis supurativa también puede cursar concomitantemente con PG. Hsigo y col publican un grupo de pacientes con las dos afecciones, severas, recalcitrantes al tratamiento, consideran la desregulación de citocinas del sistema inmune innato con una etiología común, observan 11 casos (9 mujeres). La HS precedió el PG en la mayoría de los casos. El bloqueador de la IL-1 anakinra, ha resultado útil en casos recalcitrantes.12-15
  • Una severa asociación, especialmente en pacientes pediátricos es con la enfermedad de Behcet, en ocasiones con la muerte del paciente por accidente cerebrovascular o aneurisma de aorta.16                                    
  • Pocos casos en los que en el infiltrado predominan o existen numerosos eosinófilos; en uno existía el antecedente de una neumonitis eosinofílica intersticial, el PG surge posteriormente, en un área de biopsia de piel aparece patergia, cultivos. Los nódulos pulmonares eosinofílicos desaparecieron junto al PG de la piel con pulso de corticoides. Se postula el compromiso pulmonar como secundario al PG.17
  • PG en infectados con el virus del HIV-SIDA: reducidos casos, se presenta un quinto caso en 1995, en un hombre de 28 años con SIDA,  antecedentes de sífilis y hepatitis B. Buena respuesta a la meprednisona, el paciente no pudo ser controlado. El PG puede ocurrir en inmunosuprimidos, suelen en estos casos sufrir sobreinfección de las lesiones ulcerosas.18
  • En 2002 se publica un caso de PG ocupacional, en el que la patergia latente ocasionaba lesiones ulcerosas, luego de cada injuria por ácidos en el trabajo, circunstancia que motivó el cambio de tareas. La respuesta a los corticoides era buena pero recaía ante cada trauma en su trabajo.19
  • El PG de localización facial ha sido denominado “maligno”, suele ser severo por las cicatrices residuales; en un caso publicado la respuesta al corticoide y minociclina fue favorable.20
  • En los casos de PG periostomal  (PGP), se aconseja evitar la cirugía del osteoma por el fenómeno de patergia, que empeorará el cuadro. Infrecuente, en una revisión de 20 casos entre 1986 a 1999, se encontraron 15 mujeres y 5 hombres asociados a enfermedad de Crohn: 10 y uno que desarrolló el Crohn luego del PGP; 9 colitis ulcerosa. Suelen ser rebeldes al tratamiento aunque pueden responder al tacrolimus local.21
  • El diagnóstico deferencial con lesiones auto-provocadas es un desafío, mucho más común de lo que se ha publicado al respecto.22
  • En los niños es infrecuente y se localiza especialmente en el área de cabeza y perineo-genital, comprenderían un 4% de los casos de PG.23

 

CUADRO I – ALGUNOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

  • Auto provocadas
  • Behçet
  • Hansen-TBC-Leishmaniasis
  • Neoplasias ulceradas
  • Úlceras no frecuentes (Martorell)
  • Vasculitis necrotizantes
  • Síndrome de Ac-anti fosfolípidos
  • Sepsis
  • Picaduras de araña
  • Vasculopatías pro-coagulantes
  • Necrosis por warfarina-heparina
  • Úlceras en colagenopatías
  • Infecciones bacterianas y virales (herpes profundo)
  • Crohn extra-intestinal

TRATAMIENTO

Objetivos: control de la inflamación y el dolor, curación de las úlceras y minimizar los factores de exacerbación. La decisión puede ser tomada en base al tamaño y número de las lesiones, localización de los elementos, tipo de PG y progresión de las úlceras. Algunos autores miden y/o fotografían las lesiones y evalúan los bordes, si estos se aplanan, la medicación hace efecto. El dolor que suele ser punzante puede combatirse con antiinflamatorios y/o analgésicos opioides, de ser necesario.
Curación local de la úlcera: se prefieren curas  retentivas, excepto cuando existe gran exudación en los que los alginatos mejoran más.  ¡nunca debridar quirúrgicamente!  =patergia=amputaciones. La medicación tópica raramente es suficiente: corticoides potentes (clobetasol 0.05%); tacrolimus (tener cuidado con la absorción!) 0.03%; ciclosporina tópica. Menos efectivos: mostaza nitrogenada, cromoglicato y metronidazol para evitar el mal olor.

  • Tratamientos sistémicos: no hay un tratamiento o droga curativo estándar!  hasta el momento, aunque se ha progresado mucho al respecto.
  • Corticoides: prednisona, 0.5-2 mg/k/d con rápida respuesta en general a los 2 ó 3 días. En pulsos solo para casos de muy rápida evolución.
  • Ciclosporina: buen recurso para el PG idiopático de curso veloz o refractario a la prednisona, bucal: 3-10 mg/k/d o IV: 4 mg/k/d durante 7 a 21 días luego rotar a la vía bucal. En contexto de EII, muy útil.
  • Terapia con agentes biológicos: útiles especialmente en los asociados a Crohn o CU o AR. El más estudiado en ensayos clínicos es el infliximab, pero el etarnecept, adalimumab, alefacept, ustekimumab y efalizumab han demostrado eficacia. Infliximab: 5 mg/k, IV en semanas 0, 2, 4, 6, etarnecept: 50 mg/semana, subcutáneo; adalimumab: 40 mg/semana, cada 15 días u 80 dos veces al mes, s/c; alefacept: 15mg/IM/semana; ustekimumab: 45 mg/ dos veces por semana, s/c, en la semana 0 y 4; entecavir y los que vendrán.
  • Inhibidores de los neutrófilos: dapsona, minociclina, colchicina, clofazimine pueden ser de utilidad, en general asociados o cuando haya contraindicación para los de primera línea como: prednisona, ciclosporina o biológicos.
  • Otras modalidades de inmunosupresión: micofenolato mofetil, MTX, azatioprina, talidomida, ciclofosfamida, clorambucilo+prednisona, Ig IV 0.5-1 g/k/d por dos días o 0.4 g/k/d por cinco días dos a seis tratamientos por mes.
  • Otras emergentes: aféresis leucocitaria, apremilast, y anakinra en PASH, PAPPA u otras auto-inflamatorias donde el PG sea parte del síndrome. No se necesita que cure totalmente la úlcera, no “encarnizarse” con la medicación.24,25,26
  • Con los biológicos las preferencias varían de autor a autor y de “interés a interés….”

Sin pretender ser una revisión completa del PG, hecho casi imposible por lo extenso del mismo y sus “ramificaciones”, va aquí mi reconocimiento a quién no solo me formó como médico dermatólogo sino en buena parte como persona: el Profesor Dr. Pedro H. Magnin. Vale la última foto con el proverbio chino atribuido a Confucio, ¡Profe, gracias por abrirme la puerta! (Fig 13).


Fig 10: “El maestro abre una puerta, el alumno entra solo”

REFERENCIAS

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