Carcinoma espinocelular cutáneo invasivo de alto riesgo: uso de clasificaciones actuales

High-risk invasive cutaneous squamous cell carcinoma: use of current classification

Autores | Contacto

M Vasquez *, I Garay **, M Kurpis ***, FC Monti * y A Ruiz Lascano ****

* Residente del Servicio de Dermatología. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Alumna de Posgrado en Dermatología. Universidad Católica de Córdoba.
**  Médico de Planta del Servicio de Dermatología. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Docente de la Carrera de Posgrado en Dermatología. Universidad Católica de Córdoba.
***  Jefe del Servicio de Patología. Hospital Privado Universitario de Córdoba.
**** Jefe del Servicio de Dermatología. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Director de la Carrera de Posgrado en Dermatología. Universidad Católica de Córdoba.

Dirección postal: Naciones Unidas 347. Córdoba. Argentina.
Teléfono de contacto: +543514688810
Mail de contacto: dermatohp@gmail.com
Los autores no poseemos ningún conflicto de interés.

Recibido: 09.07.2017.- Aceptado para su Publicación: 09.08.2017.

Dirección
Dra. Mirta Cristina Verdi

Resumen | Palabras Claves

RESUMEN

Introducción: el carcinoma espinocelular cutáneo de alto riesgo, se define como aquel que tiene un riesgo de recidiva y metástasis ganglionares y/o a distancia mayor del 5%, debido a ello, es preponderante el conocimiento de los factores que lo convierten en un tumor de alto riesgo, para lograr su identificación y de este modo, realizar el tratamiento y seguimiento adecuados.
Objetivos: estimar la prevalencia del carcinoma espinocelular cutáneo de pacientes, que acuden a la consulta externa del Hospital Privado Universitario de Córdoba y del Hospital Raúl Ferreyra, en el período de Julio 2014 a Diciembre de 2015. Calcular la prevalencia del carcinoma espinocelular invasivo, además de describir las características epidemiológicas, clínicas e histopatológicas de alto riesgo de los CEC invasivos. Determinar el porcentaje de pacientes con CEC de alto riesgo, según la clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Determinar el porcentaje de CEC de alto riesgo, según la clasificación  propuesta por la National Comprenhensive Cancer Network  (NCCN). Comparar los porcentajes de pacientes con CEC invasivo de alto riesgo, que se obtuvieron mediante la aplicación  de los sistemas de evaluación actuales AJCC y NCCN.
Materiales y Métodos: se realizó un estudio retrospectivo descriptivo, con  recolección directa de información del reporte de histopatología,  incluido en la base de datos del archivo de Patología del  Hospital Privado Universitario de Córdoba, con posterior revisión de  las historias clínicas de cada uno de los pacientes incluidos y se completó una ficha diseñada a tal efecto. Con los datos obtenidos se completaron planillas de excel; los factores clínicos tomados en cuenta incluyeron: sexo, edad al momento del diagnóstico, historia de  inmunosupresión, sitios de inflamación crónica, localización, tamaño del tumor  y dentro de las características histopatológicas, se incluyeron: variantes histológicas, diferenciación,  Breslow, Clark e invasión perineural. Los datos obtenidos se sometieron a cada una de las clasificaciones: AJCC 2010 y de la NCCN 2013.
Resultados: la prevalencia del carcinoma espinocelular en nuestra población fue de 0,24% y la del CEC invasivo respecto del CEC cutáneo, del 59%. En nuestra población de 78 pacientes el 100% eran argentinos de raza caucásica, encontramos que la  mediana de edad fue de 75,5 años; el rango de pacientes entre 61 y 90 años fueron los más afectados incluyendo el 80,7% de los mismos. Respecto del sexo la mayoría de los pacientes fueron hombres 49 (63%) y las localizaciones más afectadas fueron: cabeza y cuello con 57(68%). En nuestra  cohorte, se obtuvieron 34(40%) de tumores, que según los criterios de clasificación AJCC se denominarían como: T2 (de alto riesgo)  mientras que la mayoría 74 (88%) son de “alto riesgo” de acuerdo con las guías de la NCCN.
Conclusiones: en resultados respondimos a los objetivos propuestos, sobre prevalencia  del carcinoma espinocelular y carcinoma espinocelular de alto riesgo (CEAR) en nuestra población y las características epidemiológicas de nuestra serie.
Al comparar los sistemas de clasificación de la AJCC y la NCCN y someter nuestra serie a éstos, según la AJCC: 34 pacientes (40%) corresponden a CECAR en tanto que por la NCCN a 74 pacientes (88%).
Se realizó el cálculo del índice kappa 0,47, con un grado de acuerdo entre ambas clasificaciones del 73% (moderado). Podemos al analizar la tabla  inferir que todos los tumores que fueron de bajo riesgo para NCCN, lo fueron también para AJCC y todos los tumores que fueron de alto riesgo para AJCC también para NCCN.
El propósito del sistema de estadificación AJCC es distinto a las guías de tratamiento de la NCCN. El objetivo del sistema de estadificación del AJCC es estratificar a los pacientes con similares resultados en grupos, para ofrecer estimaciones precisas de pronóstico, mientras que las guías de la NCCN se destinan a dirigir el manejo, tratamiento y seguimiento del CEC. Por lo tanto, cada una tiene sus objetivos definidos y debe ser empleada de acuerdo con el uso que pretendamos darle.

PALABRAS CLAVE: carcinoma espinocelular de alto riesgo, metástasis, clasificaciones.

SUMMARY

Introduction: high-risk cutaneous squamous cell carcinoma is defined as one that has a risk of recurrence and lymph node metastasis and / or distance greater than 5%, due to this, it is preponderant knowledge of the factors that make it a high tumor risk, to achieve their identification and thus carry out the appropriate treatment and follow-up.
Objectives: to estimate the prevalence of cutaneous squamous cell carcinoma (CSC) in patients attending the outpatient clinic of the Hospital Privado Universitario de Córdoba and Hospital Raúl Ferreyra in Córdoba, Argentina from July 2014 to December 2015. To calculate the prevalence of invasive squamous cell carcinoma; to describe the epidemiological, clinical and histopathological characteristics of high risk of invasive SCC; to determine the percentage of patients with high-risk CSC according to the AJCC classification. Determine the percentage of high-risk CSC according to the classification proposed by the NCCN and to compare the percentages of patients with invasive high-risk CSC, which were obtained by applying the current AJCC and NCCN assessment systems.
Materials and Methods: we performed a retrospective descriptive study with direct collection of information from the histopathology report, included in the database of the pathology file of the Hospital Universitario de Córdoba, with subsequent review of clinical records of each of the patients included and a token designed for this purpose was completed. With the data obtained excel sheets were completed; Breslow, Clark and others were included in the study, including: sex, age at diagnosis, history of immunosuppression, sites of chronic inflammation, And perineural invasion. The data obtained were submitted to each of the classifications: AJCC 2010, and NCCN 2013.
Results: the prevalence of squamous cell carcinoma in our population was 0.24%, and the prevalence of invasive CEC with respect to cutaneous ECC is of 59%. In our population of 78 patients 100% were caucasian argentines, we found that the median age was 75,5 years, the range of patients between 61 and 90 years were the most affected including 80.7 % from the patients. Regarding sex, most of the patients were men 49 (63%), and the most affected location was head and neck with 57 (68%). In our cohort, we obtained 34 (40%) tumors that were classified as T2 (high risk) according to the AJCC criteria, while the majority (74%) were “high risk” according to the guidelines of the NCCN.
Conclusions: the purpose of the AJCC staging system is different from the NCCN treatment guidelines. The purpose of the AJCC staging system is to stratify patients with similar group scores to provide accurate prognostic estimates, while the NCCN guidelines are intended to guide the management, treatment, and follow-up of CSC. Therefore, that each one has its defined objectives, and must be used according to the use that we intend to give it.

KEY WORDS: high risk squamous cell carcinoma, metastases, classifications.

Artículo | Referencias

MARCO TEÓRICO

El carcinoma espinocelular cutáneo (CEC) es un cáncer, que surge de la proliferación maligna de los queratinocitos epidérmicos, puede afectar piel y mucosas  1. Segundo en frecuencia, después del carcinoma de células basales (CBC), con una relación 1:4 2, representa aproximadamente el 20% de los cánceres de piel no melanoma 1, con predominio de 2:1 en la relación hombre: mujer  3.

La incidencia anual del carcinoma epidermoide cutáneo primario, varía dependiendo de la altitud y la región geográfica  La incidencia en la raza blanca varía entre 100 por cada 100.000 habitantes en el sexo femenino y 150 por cada 100.000 en el sexo masculino. En la raza negra, la incidencia es de tres por cada 100.000 habitantes, independientemente del sexo. 3

Respecto de su fisiopatología existen múltiples factores, que influyen y coinciden para iniciar el proceso carcinogénico pleno, como: la radiación ultravioleta por su capacidad para generar mutaciones especificas del ADN y especies reactivas de oxígeno, las alteraciones en la regulación de  la proteína p53, las anomalías en la función del gen RAS, el papel fundamental de las propiedades oncogénicas del virus papiloma humano, la inmunosupresión y la acción de los carcinogénicos físicos y químicos, los trastornos inflamatorios y reparativos crónicos en la piel, la angiogénesis tumoral y sus moléculas reguladoras, así como, la expresión alterada del receptor para el factor del crecimiento epidérmico. 3

La radiación ultravioleta (RUV) es el principal factor etiológico en el desarrollo de CEC en caucásicos, pudiendo actuar como un factor iniciador y promotor, siendo la dosis acumulada el principal factor de riesgo 4,12.  La RUV es absorbida por la piel  y puede dar lugar a daños en el ADN, si el daño no se repara, una serie de cambios puede resultar en la transformación maligna 1. 

El CEC in situ comprende los carcinomas intraepidérmicos de todo el espesor de la epidermis e incluye entidades como la enfermedad de Bowen y eritroplasia de Queyrat. La mayoría de estas lesiones son típicamente indolentes, crecen en varios años y raramente progresan a carcinoma invasor 5.

Se define como CEC invasivo cuando el tumor  de células  epiteliales atípicas, se extiende más allá de la epidermis a la dermis subyacente 4,5; se origina más frecuentemente sobre la cabeza y brazos de varones. Los tumores  que se desarrollan en zonas fotoexpuestas tienen mejor pronóstico, que aquellos localizados en sitios cubiertos o en mucosas. La incidencia de pacientes con CEC que desarrollan metástasis de ganglios linfáticos, es baja: 3 al 5% 12,7.

La mayoría de los CEC no compromete el pronóstico vital, sin embargo, este carcinoma está dotado de un potencial metastásico, responsable de la mayoría de las muertes imputables a los cánceres cutáneos, con excepción del melanoma 6. La mayor parte de los CEC están localizados y se resuelven habitualmente, mediante la extirpación quirúrgica u otros procedimientos locales. No obstante, existe un subgrupo de CEC con un comportamiento biológico agresivo, que muestra gran tendencia a la recidiva local, a la diseminación linfática y en ocasiones, a la invasión de órganos distantes. El porcentaje de CEC primarios que metastatizarán es variable según las distintas series, habitualmente inferior al 5%. Éste será mayor en los CEC de alto riesgo 9, que según los autores puede oscilar entre el 15 y el 38% 2.

El CEC puede ser letal, lo que lleva a más de 4.000 muertes al año en los Estados Unidos 38. En los últimos años, diversos autores han orientado su investigación a analizar las diferencias existentes entre los CEC no metastásicos y los que desarrollan metástasis a distancia. La finalidad última es intentar predecir, qué CEC tienen una mayor probabilidad de generar complicaciones locorregionales y/o a distancia y así poder actuar precozmente, sobre este subgrupo de riesgo13.

Por lo tanto, se define como CEC de alto riesgo a aquellos CEC que tienen un riesgo de recidiva, metástasis ganglionares y/o a distancia mayor del 5%, en base a las características del tumor y factores del propio paciente 10.

Una amplia variedad de factores clínicos e histopatológicos, se han propuesto como indicadores de mayor riesgo de recurrencia o metástasis de CEC. Sin embargo, un consenso en  cómo definir los CEC de alto riesgo aún no ha sido establecida 4.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL CEC DE ALTO RIESGO

1. Tamaño de la Lesión:

El tamaño del tumor, entendido como el diámetro horizontal mayor, se ha correlacionado con mayor tasa de recurrencias locales, de metástasis regionales y con una menor supervivencia. De hecho, era la única variable que se tenía en cuenta, para determinar la T hasta la última clasificación de la AJCC (American Joint Committee on Cancer). El límite del tamaño tumoral a partir que los tumores tienen mayor tendencia a metastatizar, se ha establecido en varios trabajos en 2 cm 13.

Los datos de múltiples estudios sugieren que los tumores de 2 cm o más de diámetro, son más propensos a comportarse agresivamente que los tumores más pequeños. Un estudio 1992 encontró tasas de recidiva local de tumores ≥ 2 cm y <2 cm de 15 y 7 %  y las tasas de metástasis de 30 y 9 % respectivamente. Los resultados de esta revisión son corroborados por un estudio retrospectivo, en el que 25 de 200 CEC  (12,5%) tuvieron metástasis y un diámetro mayor a 2 cm, mientras que los tumores no metastásicos fueron menores a 2 cm (68 versus 13 %) 7.

Los resultados obtenidos en el primer estudio prospectivo, de una serie de más de 1.000 pacientes con CEC establecen que el tamaño tumoral horizontal, es un parámetro independiente de riesgo de metástasis en el CEC 2. De esta forma, el riesgo de metástasis en lesiones menores o iguales a 2 cm es del 0,01%. En contraste, los tumores de más de 2 cm desarrollan metástasis en un 10% de los casos. De ellos, los que se encuentran entre 2 y 5 cm desarrollan metástasis en el 7% de los casos, mientras que los que superan los 5 cm de tamaño, desarrollan metástasis hasta en un 20% 2. Los tumores que alcanzan este umbral son clasificados  automáticamente desde T1 a T2 30.

Sin embargo, la posibilidad que las lesiones más pequeñas pueden hacer metástasis, siempre se debe considerar en particular, para las lesiones en la cabeza y el cuello. En un estudio prospectivo de 266 pacientes con CEC, con metástasis parotídea o en los ganglios linfáticos cervicales, el 70 % de las lesiones medían ≤ 2 cm, lo que indica que otros factores distintos del tamaño del tumor, probablemente contribuyen al riesgo de metástasis y nos lleva a la conclusión que el tamaño tumoral  por sí solo, es un pobre predictor 7. Las guías de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network)  proporcionan  un enfoque estratificado para la definición del CEC de alto riesgo 11.

2. Localización del Tumor:

Ciertas localizaciones tumorales, se han relacionado con un mayor riesgo de comportamiento agresivo del tumor. La recurrencia local cutánea del CEC se estima que ocurre en 2-22% de los tumores de labio y 3-20% de los tumores de la oreja. La metástasis se desarrolla en el 5 al 19% y del 9 al 12% de estas lesiones, respectivamente. La naturaleza relativamente delgada de piel auricular y la escasa profundidad que la invasión requiere, para que el tumor logre invadir el pericondrio (aproximadamente 2 mm) pueden contribuir al aumento del riesgo de recidiva local, que se observa en los tumores de la oreja. Además, la proximidad de la oreja a los ganglios linfáticos del cuello y de la glándula parótida, puede ser un factor importante para la metástasis 7.

Recientemente, en la séptima clasificación de la AJCC se han especificado dos localizaciones anatómicas de alto riesgo: el labio y el pabellón auricular 30. Si la proporción del CEC que metastatizan suele ser del 2-6%, en estas localizaciones aumenta hasta el 14-16%, por lo que empeora el estadio.

Los CEC de zonas que drenan a la parótida, que por orden de frecuencia son: mejilla, pabellón auricular, sien, frente y cuero cabelludo, son de peor pronóstico. Diversos autores han demostrado que las metástasis parotídeas, se relacionan con un peor control de la afección y que la presencia de adenopatías metastásicas cervicales, empeora el pronóstico más que las adenopatías parotídeas aisladas. Las metástasis parotídeas son predictores de una mala evolución, pero si también hay afectación cervical, el pronóstico empeora 13.

3. Inmunosupresión:

La inmunosupresión, como resultado directo de la enfermedad o secundaria a su tratamiento, es el factor de riesgo más relevante en los pacientes con CEC. Los receptores de trasplantes de órganos tienen un riesgo particularmente alto, para el desarrollo de los tumores frecuentes y agresivos. La incidencia del CEC se estima que es 65 a 250 veces mayor en los receptores de trasplante de órganos, que en la población general 18,19. Por otra parte, los tumores en pacientes inmunosuprimidos pueden demostrar el crecimiento más rápido, una mayor probabilidad de recidiva local y de 5 a 10 veces mayor riesgo de metástasis 20,21.

El hecho que los CEC metastásicos en pacientes inmunodeprimidos, presenten en muchos casos unas características clínicas (menor de 2 cm de diámetro horizontal y menor de 2 mm de espesor vertical histológico) que en un paciente inmunocompetente evolucionaría por lo general favorablemente, sugiere la existencia de alteraciones moleculares todavía desconocidas, que justificarían este potencial de malignidad elevado 13.

En cuanto a pacientes que presentan un proceso hematológico, aquellos que tienen mayor tendencia a desarrollar CEC y CEC de alto riesgo, son el grupo formado por sujetos con leucemia linfática crónica y casos con linfoma linfocítico de células pequeñas 22.

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), independientemente del grado de la enfermedad y de su estado inmunitario, parece representar un factor de mal pronóstico en la evolución del CEC. Así lo indican Nguyen y col, en un estudio retrospectivo de 10 pacientes positivos para  VIH, de edades comprendidas entre 31 y 54 años, que presentaban un CEC de alto riesgo 13. Cinco de los pacientes murieron durante los 7 años, tras el establecimiento del diagnóstico inicial. La incidencia de recurrencia local, de metástasis y de supervivencia no se correlacionó con el número de infecciones oportunistas ni con el recuento de células T CD4 23.

4. Recurrencia:

La recurrencia tumoral suele ir asociada a un mal pronóstico, en los procesos neoplásicos cutáneos. De esta forma, estudios comparativos en CEC recurrente frente a no recurrente basado en la tasa de metástasis linfática a los 5 años de seguimiento (15% [CEC recurrente] vs 2% [CEC no recurrente]; p < 0,0001) concluyen que esta variable es un importante factor de riesgo en el CEC. Clayman observó que la recurrencia se relacionaba con el tamaño tumoral, de forma que tumoraciones de mayores dimensiones se asociaban con una mayor tasa de recidivas (2,4 cm vs 1,5 cm, p < 0,0001). A su vez, presentaban con mayor frecuencia invasión perineural (24% vs 10%), invasión linfovascular (17% vs 8%) e invasión del tejido celular subcutáneo (30% vs 10%), comparado con lesiones no recurrentes 27.

Por otro lado, la recurrencia se asocia de forma relevante con la extirpación  de un CEC con márgenes posquirúrgicos comprometidos. De esta forma, hasta el 50% de los pacientes con margen positivo recurrirá, con el consecuente riesgo incrementado de desarrollo de metástasis 26.

5. Sitio de Inflamación Crónica:

Los CEC que asientan sobre procesos cutáneos crónicos, grupo en el que se incluyen cicatrices, úlceras de evolución tórpida, áreas de quemadura y de radiodermitis, presentan un mayor riesgo de diseminación metastásica. Este hecho parece estar relacionado con una disminución de la E-cadherina, que favorece la diseminación de queratinocitos atípicos a través de la epidermis y su posterior invasión dérmica 28. Los tumores que se desarrollan en los sitios de las heridas crónicas o cicatrices, tienen una mayor probabilidad de comportamiento agresivo 29. El riesgo de metástasis para estas lesiones oscila desde 26 hasta 38 %.

En un estudio retrospectivo de pacientes con CEC, que surgió en los sitios de la radioterapia previa o quemaduras, 14 de 20 pacientes (70 %) tratados con radiación antes y 24 de 46 pacientes (52%) con el precedente de lesiones por quemaduras, experimentaron recurrencia local o metástasis después de la terapia quirúrgica 8.

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DEL CEC DE ALTO RIESGO

1. Grosor (Breslow) / Profundidad-Invasión (Clark):

 En 2010, se añadió el grosor del tumor al sistema de estadificación del AJCC para CEC cutáneo, debido al reconocimiento del grosor del tumor y la profundidad de la invasión, como factores pronósticos importantes en CEC cutáneo. Una profundidad de Breslow de más de 2 mm y un  Clark IV o superior, se clasificaron como características de alto riesgo 7.Actualmente se considera al Breslow, como el factor predictor independiente de metástasis más importante, de forma que incrementos en el espesor tumoral se asocian con mayor riesgo de metástasis 7.

El análisis obtenido a partir de la mayor serie prospectiva de CEC publicada por Brantsch, revela la existencia de tres grupos de riesgo en función del espesor tumoral: el grupo de bajo riesgo sería el formado por los pacientes cuyos tumores se manifestaran con un espesor tumoral < o igual a 2 mm, esta población presentaría un riesgo prácticamente nulo de desarrollar metástasis a distancia. En segundo lugar estaría el grupo de riesgo intermedio, compuesto por aquellos pacientes con CEC de espesor tumoral entre 2 y 6 mm, este subgrupo presentaría una incidencia de diseminación tumoral de un 4%, en los siguientes 5 años de seguimiento. Finalmente, el grupo de alto riesgo sería el formado por aquellos pacientes que presenten un CEC cuyo espesor tumoral sea igual o superior a 6 mm; esta población desarrollaría metástasis hasta en un 16% de los casos 13,14 (Tabla I).

Tabla I: Clasificación basada en el grosor tumoral vertical (Brantsch y col)

Niveles de Clark:

I:   Tumor intraepidérmico sólamente

II:  Tumor  invadiendo dermis papilar aún sin abarcar todo su espesor

III: Tumor  que ocupa y se expande en dermis papilar

IV: Tumor invade dermis reticular

V:  Tumor invade hipodermis

2. Grado de Diferenciación Tumoral:

El grado de diferenciación tumoral, es un hallazgo que en el CEC y de forma común con el resto de procesos oncológicos, presenta un valor importante en el establecimiento del pronóstico de un proceso neoplásico maligno.

En un estudio de 571 pacientes con CEC, existió una diferencia significativa en la tasa de metástasis para lesiones de alto grado frente a otros grados (17% vs 4%; p = 0,004) 15. Otro estudio de un elevado número de pacientes, apoya el mayor riesgo de comportamiento agresivo de aquellos CEC de alto grado, frente a otros (44% vs 5%; p < 0,01) 16.

El grado de diferenciación tumoral se asocia a su vez, con una mayor frecuencia de recurrencias precoces. La existencia de una mala diferenciación, implica un aumento de riesgo de metástasis a distancia (2,9 veces mayor riesgo de metástasis y de muerte comparado con la forma bien diferenciada) 13.

Grados de Diferenciación de Broders:

Grado 1: Bien diferenciada

Grado 2: Moderadamente diferenciada

Grado 3: Pobremente diferenciada

Grado 4: Indiferenciada

3. Tipo Histológico:

Si analizamos el patrón arquitectural del CEC, determinados subtipos histológicos (CEC acantolítico) es un factor de riesgo adicional a considerar, junto al grado de diferenciación tumoral 2.

Un estudio prospectivo que incluyó 594 pacientes, concluyó que la desmoplasia es un factor pronóstico muy significativo (P <0,001) de asociación con el desarrollo de metástasis o recurrencia 17 y se caracteriza  por el crecimiento altamente infiltrante; éste a veces incluye  invasión perineural. Este tipo de carcinoma, con su alta tasa de recurrencia  (25%) y potencial metastásico (10%), debe distinguirse de los carcinomas de células escamosas habituales.

4. Invasión Perineural:

Este fenómeno ocurre en aproximadamente entre el 5 y el 10% de los pacientes con CEC, habitualmente como un hallazgo incidental. Sin embargo, la evidencia histológica de invasión perineural (IPN) parece asociada con un incremento significativo en la tasa de recurrencia y de metástasis a distancia. Este hecho queda reflejado en un estudio realizado en la Clínica Anderson, en Texas, donde encontraron un incremento significativo tanto de metástasis regionales (35% vs 15%; p < 0,005) como a distancia (15% vs 3,3%; p < 0,005) en pacientes con IPN, comparados con aquellos que no la mostraron. La importancia de la IPN no solo radica en el riesgo de diseminación locorregional, sino también en la morbilidad secundaria a la diseminación perineural por los nervios craneales, habitualmente el nervio facial y el trigémino 25.

La invasión perineural (IPN) se asocia con un aumento de la incidencia de la recurrencia del tumor, la metástasis y la muerte. Se estima que la tasa de recurrencia local para los tumores que presentan esta característica es de 16 a 47 % y la metástasis, se estima que ocurre en el 10 al 50 % de los casos 24.

El calibre de los nervios implicados en pacientes con IPN, puede proporcionar información pronóstica adicional. Los tumores con IPN de grandes nervios pueden augurar un peor pronóstico, que los tumores con afectación de los nervios más pequeños. Las conclusiones de un estudio de cohorte retrospectivo de 48 pacientes con CEC cutáneo e IPN (tiempo medio de seguimiento = tres años), podrían apoyar este concepto; 8 de 25 pacientes (32 %) con la participación de IPN de nervios que eran por lo menos 0,1 mm de diámetro murieron de CEC cutáneo, frente a 0 de 23 pacientes con IPN limitado a los nervios más pequeños 7.

Las entidades más importantes en el estudio de cáncer, como la Red Nacional de Estudio del Cáncer (National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) y El Comité Americano de Consenso en Patología Oncológica (American Joint Committee on Cancer [AJCC]), describen distintos criterios de “alto riesgo”, las mismas se analizarán a continuación.

SISTEMA TNM AJCC 2010

En forma internacional se clasifican los tumores,  según el sistema TNM que mide el tamaño del tumor en cm (T), presencia de ganglios regionales (N) y las metástasis (M), guía publicada por el American Joint Committee on Cancer (AJCC). La última actualización (séptima) para la  estadificación del cáncer fue publicada en enero de 2010 e incluye un capítulo actualizado sobre CEC. A partir de ahí varias publicaciones han aparecido criticando ciertos aspectos de esta clasificación, gran parte de esta crítica se basa en la  dificultad para la aplicación clínica o la falta de directrices. Por otra parte, la clasificación AJCC (Tabla II) no estima el riesgo de metástasis del CEC, oscureciendo de este modo el beneficio  para el paciente. Dentro de los cambios realizados en esta guía actualizada, destaca la introducción de una lista de factores clínicos e histológicos «de alto riesgo», que modificarían el valor de la T, independientemente del tamaño tumoral. Esta lista incluye:

ü El espesor tumoral (Breslow) mayor de 2 mm

ü Nivel de Clark mayor o igual a IV

ü La localización en el pabellón auricular o en la región labial

ü La pobre diferenciación tumoral

ü La invasión perineural

Para la AJCC los tumores con un tamaño igual o > 2 cm son T2, por lo tanto de alto riesgo, mientras que un tumor < de 2 cm es categorizado como T2, sólamente, si posee 2 o más características de alto riesgo.

Tabla  II: AJCC  tumor (T) estadiaje y características de alto riesgo

SISTEMA NCCN 2013

Paralelamente, la red nacional de estudio del cáncer (National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) propone en su última actualización del año 2013, considerar al CEC como una entidad cuyo tratamiento dependerá de una serie de variables. Respecto del tamaño y localización del tumor, realiza una división por regiones y de acuerdo a ello determina un tamaño específico, en cada una de las áreas. Así:

El mayor riesgo (área H) incluye: “área de la máscara” de la cara,  manos y pies. Riesgo intermedio (área M) incluye: mejillas, frente, cuello, cuero cabelludo, pretibial y tobillo. Riesgo bajo (área L) incluye: tronco y extremidades.

De acuerdo con sus recomendaciones, un tumor 2.0 cm o más en la zona de L, 1.0 cm o más en el área de M, o de 0,6 cm o mayor en área de H, se considera que es de alto riesgo 11.

Además, enumera una lista de factores de riesgo (Tabla III) y considera que todos aquellos CEC con cualquier factor de los propuestos, deben ser considerados como  de alto riesgo.

Tabla III: Factores de “alto riesgo” de NCCN

Factores de “alto riesgo”  de NCCN
Clínicos
Área H > o = 6mm
Área M >o = 10mm
Área L > o = 20mm
Recurrencia
Inmunosupresión
Sitio de inflamación crónica
Bordes indefinidos
Crecimiento rápido
Síntomas neurológicos
Histopatológicos
Breslow > o = 2mm
Clark IV-V
Pobremente diferenciada/Indiferenciada
Invasión perineural
Variante Acantolítica /Desmoplásica

Adaptado. NCCN Guideline “Basal Cell and Squamus cell skin cancers. 2013

JUSTIFICACIÓN

Son escasos los estudios acerca del CEC en Argentina y Latinoamérica, lo que generó,  la inquietud de estudiar el tema, planteándonos por objetivo  identificar los pacientes con diagnóstico de CEC en nuestra población (pacientes del Hospital Privado Universitario de Córdoba y Hospital Raúl Ferreyra, que acudieron durante el período entre Julio de 2014 hasta Diciembre 2015)  describir las características epidemiológicas, determinar el porcentaje de CEC invasivos, describir las características clínicas e histopatológicos de los CEC invasivos, conocer y aplicar las  herramientas con que contamos actualmente los dermatólogos, para la identificación de CEC de alto riesgo.

OBJETIVOS

1. Estimar la prevalencia del carcinoma espinocelular cutáneo, de pacientes que acudieron  a la consulta externa del Hospital Privado Universitario de Córdoba  y  Hospital Raúl Ferreyra de Córdoba, en el período de Julio 2014 a Diciembre 2015.

2. Calcular la prevalencia de carcinoma espinocelular invasivo.

3. Describir las características epidemiológicas, clínicas e histopatológicas  de los CEC invasivos, en los pacientes de la misma población.

4. Determinar el porcentaje de pacientes con CEC de alto riesgo, según la clasificación de la AJCC (American Joint Comittee Cancer).

5. Determinar el porcentaje de CEC de alto riesgo, de acuerdo con la clasificación  propuesta por  la  NCCN (National Comprehensive Cancer Network).

6. Comparar los porcentajes de pacientes con CEC invasivo de alto riesgo, que se obtuvieron mediante la aplicación los sistemas de evaluación actuales AJCC y NCCN.

DISEÑO

Estudio retrospectivo, descriptivo, de series de los casos clínicos confirmados  como CEC entre Julio  2014 y Diciembre de 2015.

LUGAR  /  MARCO DE REFERENCIA

La investigación tomó datos de pacientes del Hospital Privado Universitario de Córdoba y Hospital Raúl Ferreyra. Córdoba Capital, Provincia de Córdoba, Argentina.

POBLACIÓN

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Se incluyeron casos nuevos de CEC confirmados con examen histopatológico, de pacientes que acudieron al servicio de Dermatología del Hospital Privado Universitario de Córdoba y Hospital Raúl Ferreyra de Julio 2014 – Diciembre  2015.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

ü CEC de  párpados, mucosa, vulva y pene

ü CEC in situ

ü Historias clínicas que no contaron con los datos requeridos para completar las ficha para este trabajo diseñada.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó la recolección directa de información del reporte de histopatología,  incluido en la base de datos del archivo de Patología del Hospital Privado Universitario de Córdoba, con posterior revisión de  historias clínicas de cada uno de los pacientes incluidos y se completó una ficha diseñada para tal efecto.

Con los datos obtenidos se completaron planillas de excel; los factores clínicos tomados en cuenta  incluyeron: sexo,  edad al momento del diagnóstico, historia de  inmunosupresión, sitios de inflamación crónica, localización, tamaño del tumor (tomado del informe de histopatología) y dentro de las características histopatológicas, se incluyeron: variante histológica, diferenciación, Breslow, Clark  e  invasión perineural.

Los datos obtenidos se sometieron a cada una de las clasificaciones: AJCC (American Joint Committee on Cancer) 2010 y de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 2013.

La descripción de las variables discretas se hizo en porcentajes y de las continuas en medianas y rango. Se analizó el nivel de concordancia a través del índice de Kappa (IK). Se valoró el grado de acuerdo, según los márgenes propuestos por Landis y Koch 32, para variables dicotómicas, según el siguiente criterio: <0 sin acuerdo; 0 – 0.2 insignificante; 0.2 – 0.4 bajo; 0.4 – 0.6 moderado; 0.6 – 0.8 bueno; 0.8 – 1 muy bueno.

RESULTADOS

Se identificaron 142 pacientes  con diagnóstico histopatológico del CEC cutáneo, de la base de datos del Servicio de Patología del Hospital Privado Universitario de Córdoba, se excluyeron, los pacientes con CEC in situ 46 (34%), pacientes con datos incompletos 8 (6%) y 10 (1%) pacientes con tumor ubicado en sitio de localización excluyente. Un total de 84tumores en 78 (59%), pacientes fueron diagnosticados como CEC invasor (Esquema I).

Esquema I:  Selección de pacientes

             

De un total de 56.872 pacientes que consultaron al servicio de Dermatología del Hospital Privado y Hospital Raúl Ferreyra, entre el 1 de Julio de 2014 y el 31 de Diciembre de 2015, se constató la presencia de 142 pacientes (0,24%) que tuvieron como diagnóstico histopatológico, carcinoma espinocelular cutáneo.

La prevalencia del CEC invasivo respecto del  CEC cutáneo  es del 59%.

Características de los Pacientes:

Las características de los 78 pacientes con CEC invasivo de este estudio, están resumidos en la (Tabla IV).  

Tabla IV: Características de Pacientes (n=78 pacientes)

El 100% de los pacientes fue de nacionalidad argentina  y de raza  caucásica,  de edades comprendidas entre 25 y 92 años, con una mediana de 75,5 años; el rango más afectado fue de 61 a 90 años, el mismo que incluyó el (80,7%) de los pacientes.

Respecto del sexo la mayoría de los pacientes fueron hombres 49 (63%) y las pacientes mujeres correspondieron a 29 (37%).

En relación con los factores de riesgo, 32 (41%) pacientes tenían antecedentes de CBC y CEC, reconocimos 5 (6%) pacientes inmunosuprimidos todos correspondientes al trasplante de órgano sólido y no tuvimos en la muestra pacientes que desarrollen CEC, en sitios de inflamación crónica.  La distribución anatómica de los 84 tumores incluye: 57(68%) en cabeza y cuello, 22(26%) extremidades y 5 (6%) en el tronco;  80(95%) de tumores fue primario frente a 4 (5%) que fueron recidivas tumorales.

Características Histopatológicas:

Las características histopatológicas de los tumores se resumen en la (Tabla V).

Tabla V: Características histopatológicas (n= 84 CEC invasivos)

Todos los pacientes habían sido confirmados histológicamente como CEC invasivo. De un  total de 84 tumores en 78 pacientes.

 Aclaramos que, en cuanto al tamaño tumoral, se tomó en cuenta el determinado en los registros del informe histopatológico, identificamos tamaños comprendidos entre (0,1 y 5) cm, con una mediana de 0,8 cm, se definieron tres grupos: tumores menores de 2 cm 74 (88%), tumores de 2 cm o >: 10 (12%) y no hubieron en nuestra población  tumores mayores de 5 cm.

En relación a la variante histológica: tenemos que la acantolítica fue identificada en 3 (4%) de los tumores, mientras que no hubo en nuestra muestra tumores de variante desmoplásica.

En cuanto a la diferenciación histológica se clasificaron  como tumores: (1) bien diferenciados 13 (15%); (2) moderadamente diferenciados 68 (81%); (3) pobremente diferenciados 3 (4%) y (4) e indiferenciados 0 (0%).

Respecto del espesor tumoral (Breslow), se obtuvo un rango comprendido entre 0,1 y 14 mm, con una mediana 2 mm. Se formaron tres grupos: el primero: tumores con un espesor de  hasta 2 mm: 43 (51%) el segundo: 2.1-6 mm: 37 (44%) y el tercero de tumores con un Breslow  >  6 mm: 4  (5%).

Se identificó además la profundidad del tumor (Clark) de acuerdo a grados: I: 2 (2%),  II: 21 (25%),  III: 27 (32%)  IV: 33  (39%) y V: 1 (1%).

La invasión perineural fue identificada en 2 (2%) tumores.

En las Tablas VI y VII, se observan los resultados de nuestra muestra aplicados a las diferentes clasificaciones (AJCC) (NCCN).

En el análisis con la clasificación AJCC, se incluyeron 84 tumores. Consideran que los tumores con un tamaño igual o > 2 cm son T2, por lo tanto de alto riesgo, mientras que un tumor < de 2 cm es categorizado como T2, sólamente, si posee 2 o más características de alto riesgo.

La mayoría de los tumores 50 (60%), fueron T1 y 34 tumores (40%) eran T2 (alto riesgo)  (Gráfico III) (Tabla VI).

Gráfico III:  Tumores de alto riesgo según AJCC (TNM) (n=84)

Tabla VI: Clasificación AJCC (n=84)

En cuanto a los tumores de alto riesgo (T2): 10 (12%) tumores son T2 debido al tamaño ≥ 2 cm y la mayor parte: 74 (88%) son T2, debido a la suma de “características de alto riesgo” (Gráfico IV).

Gráfico IV: Tumores T2 (Alto Riesgo según AJCC) (n=84)

En el análisis con clasificación NCCN, sólo 1 de los 12 factores de riesgo (Tabla III) se requiere para denominarlo como de “alto riesgo”. Los tumores que no poseen alguno de estos factores de riesgo, se consideran de “riesgo bajo.”  En el análisis con la clasificación NCCN, se incluyeron 84 tumores.

Con el  uso de sus variables en nuestra población, 74 (88%) de los tumores fueron clasificados como de “alto riesgo” y 10 (12%) tumores, no cumplieron ningún criterio y por lo tanto, se denominaron como de riesgo bajo (Gráfico V) (Tabla VII).

Gráfico V:  Tumores de Alto Riesgo según NCCN (n=84)

Tabla VII: Clasificación NCNN (n=84)

De los 74 (88%) tumores, que son de alto riesgo por la clasificación NCCN, 28 (33%) pasaban a ser de alto riesgo por 1 cumplir una característica,  28 (33%) por  cumplir con  2 variables, 13 (15%) tumores presentaron 3 características y solo 5 (6%) de  los CEC invasivos tenían 4 características (Gráfico VI).

Gráfico VI: Tumores de Alto Riesgo según NCCN agrupados por N° de características n= (84)

Comparando ambas clasificaciones tenemos que con el sistema AJCC, ubicamos a 50 (40%) de los tumores, en la categoría T2 (alto riesgo) mientras que  con el sistema de la NCCN 74 (88%) de los  tumores, se encuentran en la categoría de alto riesgo (Gráfico VII).

 Gráfico VII: Comparación entre las clasificaciones actuales, de CEC de alto Riesgo

A continuación, se  elaboró  una tabla para calcular el test de concordancia entre los dos métodos utilizados, donde se obtuvo un resultado moderado, con un índice kappa de 0,47, lo que significa que hubo concordancia entre un método y el otro del 73% (Tabla VIII).

Tabla VIII: Concordancia  entre clasificaciones AJCC / NCCN

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La prevalencia del carcinoma espinocelular (invasivo /in situ) en nuestra población, fue de 0,24% y la prevalencia de CEC invasivo respecto de CEC cutáneo  es del 59%.

En nuestra serie de 78 pacientes el 100% eran argentinos de raza caucásica; encontramos en primer lugar que las edades oscilaron entre 25 y 91 años, con una mediana de 75,5 años, el rango de pacientes entre 61 y 90 años fue el más afectado incluyendo el 80,7% de los pacientes; entre las demás edades, descubrimos un mayor porcentaje de hombres y se cumple la proporción 2:1 34.  Datos que concuerdan con la bibliografía consultada para esta patología 2,3.

En nuestro estudio, la localización más afectada fue la zona de cabeza y cuello con el 68% (n=57), localización más frecuente del CEC, según la bibliografía 35,36  seguido de la ubicación en extremidades 22 (26%). Cabe recordar que la  localización del CEC, se ha asociado con una predilección por aquellas zonas del cuerpo mayormente foto-expuestas 4,12.

Al analizar la clasificación AJCC, sus criterios para las asignaciones T1 y T2 se basan solamente en las características del tumor y son: tamaño, Breslow, Clark, diferenciación tumoral, invasión perineural, localización (oreja o labio). Los tumores con un tamaño igual o > 2 cm son T2, por lo tanto de alto riesgo, mientras que un tumor < de 2 cm es categorizado como T2, si posee 2 o más características de “alto riesgo” (Tabla II).

Las guías NCCN en cambio, están basadas en la evidencia hasta el momento disponible, ellos realizan algoritmos destinados a guiar al médico, paso a paso en el diagnóstico, manejo, tratamiento y seguimiento del CEC y toman en cuenta a más de las características del tumor, también variables dependientes del huésped, bien conocidas como causas de aumento de riesgo de metástasis y recidivas. Solo uno de los 12 factores de riesgo (Tabla III) se requiere para denominarlo de “alto riesgo”.

En nuestra serie, se obtuvieron 34 (40%) de tumores que  según los criterios de clasificación AJCC, se denominarían como T2 (de alto riesgo) resultado similar al obtenido en el estudio de  Jambusaria-Pahlajani y col 33, mientras que la mayoría 74 (88%) son de “alto riesgo” de acuerdo con las guías de la NCCN, resultado similar a los obtenidos por Chu y col 37, en su estudio  en 2014.

Cabe recalcar que el propósito del sistema de estadificación AJCC es distinto a las guías de tratamiento de la NCCN 11,30. El objetivo del sistema de estadificación del AJCC, es estratificar a los pacientes con similares resultados en grupos, para ofrecer estimaciones precisas de pronóstico y se basa casi por completo en las características del tumor primariopor lo que ha sido varias veces, motivo de críticas, por ser simplista y al no ser considerados factores del huésped, estos  pueden conducir a estimaciones inexactas del pronóstico, por lo tanto, ha llevado a los equipos médicos de las diferentes instituciones, a desarrollar sus propios sistemas de clasificación.

En contraste, las guías de la NCCN se destinan a dirigir el tratamiento  del CEC  y de su manejo. Utilizando la clasificación de la NCCN, en nuestra cohorte, casi el 90%  de los tumores analizados previamente por el sistema de clasificación AJCC, se consideraron como de “alto riesgo”, lo que sugiere que la definición de “alto riesgo” para CEC de la NCCN puede ser demasiado inclusivo. Ellos identifican y toman en cuenta factores de riesgo  para la metástasis, que se  superponen con los asociados con la recurrencia del tumor.

En consecuencia, los criterios de “alto riesgo” utilizados en las directrices de la NCCN, se han mantenido intencionadamente amplios para abarcar todos los factores que se han informado,  se asocian con una mayor tasa de recurrencia y metástasis,  tiene el inconveniente que en este grupo estarían juntos tumores  de muy diferente potencial metastásico (distinto número de características de riesgo de cada tumor), así lo demuestra  Jambusaria-Pahlajani y col 33, que en su estudio estratificó los pacientes T2 (alto riesgo) dependiendo el número de características que el tumor poseía,  así: T2 a: 1 característica, T2 b: 2-3 características, T3: 4 características, descubrieron que el 43% de las  recurrencias locales, el 72% de las metástasis ganglionares y el 83% de muertes relacionadas con la enfermedad,  se produjeron en grupo T2 b y T3,  por lo que es discutible considerar de la misma manera tumores que probablemente, tengan un distinto potencial metastásico.

Por último, en nuestro estudio se realizó el cálculo del índice kappa 0,47, con un grado de acuerdo entre ambas clasificaciones del 73% (moderado). Podemos al analizar la tabla inferir que todos los tumores que fueron de bajo riesgo para NCCN, lo fueron también para AJCC y todos los tumores que fueron  de alto riesgo para AJCC, lo fueron también para NCCN.

Como señalamos anteriormente, el intervalo de confianza entre ambas clasificaciones es del 73%, lo que determinaría  un acuerdo que se designa como moderado, es decir, que ninguna de las dos clasificaciones es mejor que la otra al utilizarla, sugiere  que ambas guías  con sus críticas y  limitaciones son aplicables a este grupo de pacientes, que cada una tiene sus objetivos definidos y debe ser empleada de acuerdo con el uso que pretendamos darle.

Probablemente no sean equiparables, pero son las únicas herramientas actuales con la que contamos los dermatólogos, para determinar conductas en el manejo de este tumor.

En el siguiente estudio se logró estimar  la incidencia  del CEC  en dos centros hospitalarios en la ciudad de Córdoba; se realizó además la descripción de las características epidemiológicas de la población estudiada, tanto como las características clínicas e histopatológicas de los CEC invasivos y  la aplicación de cada una de las clasificaciones existentes actualmente, para definir CEC de alto riesgo.

Creemos que todavía se necesitan estudios, para determinar el papel de  riesgo  individual de los pacientes y de este modo establecer de forma unificada el concepto de “alto riesgo” para el CEC, con el fin de desarrollar sistemas de clasificación y directrices de tratamientos adecuados, que sean precisos y prácticos de implementar con el fin de optimizar el cuidado de nuestros pacientes. Por ello, identificar las características que los convierte a CEC, en un tumor de alto riesgo es imprescindible, ya que, esto conllevará  un mejor manejo.

Este trabajo abre la puerta para que en el futuro, se realicen estudios que analicen de forma global los diferentes factores pronósticos del CEC.

Por ser conceptos relativamente nuevos, probablemente aún no se hayan incluido  en los diferentes centros de Argentina, sobre todo respecto de las variables histopatológicas,  que son necesarias para identificar los CEC de alto riesgo, por lo que es válida la difusión de éstos, con el fin de lograr su  incorporación  en los servicios de Dermatología.

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