Enfermedad de Darier white. Reporte de caso y relación con enfermedades neuropsiquiátricas

Darier white disease. Case report and relationship with neuropsychiatric diseases

Autores | Contacto


MT Gómez *,  SC Arias *, L Sandoval ** y LG Celis ***

Hospital Simón Bolívar: Bogotá, Colombia Calle 165# 7-06
Facultad de Medicina de la Universidad de La Sabana
Correspondencia: marianagolo@unisabana.edu.com
*  Médicas generales egresadas de la Universidad de la Sabana
* *    Residente Dermatología Universidad del Bosque.
* * *  Profesor adjunto de la Universidad de la Sabana.

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

Recibido:  14.11.2017.-
Aceptado para su Publicación:  24.04.2018.

Dirección
Dra. Mirta Cristina Verdi

Resumen | Palabras Claves


RESUMEN

La enfermedad de Darier White es una enfermedad autosómica dominante, de penetrancia completa con expresividad variable que afecta al cromosoma 12q23-24.1. Se caracteriza por manifestaciones dermatológicas como: placas o pápulas no foliculares en zonas seborreicas, que tienen un olor característico. La presente investigación busca presentar reportes de casos de dos pacientes, en un Hospital Universitario en Bogotá-Colombia y la relación que existe con enfermedades psiquiátricas, tales como: trastorno afectivo bipolar y retraso mental.
Se realizó una historia clínica y examen físico completo. Posteriormente, se firmó un consentimiento informado para toma de fotos y uso de las mismas, con fines educativos. Con estos elementos, se buscó  información en las bases de datos más requeridas hoy en día, como: Pubmed, Science Direct, Embase y Scielo utilizando búsquedas con palabras claves, relacionando enfermedad de Darier White y enfermedades psiquiátricas en general. Consecutivamente, se buscó información de trastorno afectivo bipolar y retraso mental.
En definitiva se enfocó cada uno de los casos descritos, como enfermedad de Darier con la asociación clínica de enfermedades psiquiátricas, en relación con el trastorno afectivo bipolar y retraso mental, con los que esta enfermedad muestra una relación estrecha. 

PALABRAS CLAVE: enfermedad de Darier, trastorno afectivo bipolar, retraso mental, acantolisis, disqueratosis.

SUMMARY 

Darier White or dyskeratosis follicularis disease is a genetic disorder of autosomal dominant trait, affecting chromosome 12q23-24.1. It starts at first or second decade of life, it is characterized by cutaneous manifestations due to several hyperkeratotic papules that affect seborrheic areas such as head, neck and thorax.
This article seeks to present reports of cases of two patients in a Hospital in Bogotá-Colombia and their relationship with psychiatric illnesses such as bipolar affective disorder and mental retardation. A complete clinical history was made, the patients were examined, and informed consent was signed for taking pictures and using them for educational purposes. With this information, we proceeded to look for bibliography in the most recognized databases such as: Pubmed, Science Direct, Embase using advanced searches with key words, related words like Darier White disease and its relationship with psychiatric illnesses in general. Finally, each of the cases described as Darier’s disease was approached with the clinical association of psychiatric illnesses such as bipolar affective disorder and mental retardation, with which this disease shows a close relationship in relation to the percentages of presentation.

KEY WORDS: Darier’s disease, bipolar affective disorder, mental retardation, acantholysis, dyskeratosis.

Artículo | Referencias


INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Darier-White, también conocida como queratosis folicular o disqueratosis folicular es una genodermatosis autosómica dominante, con penetrancia completa y expresividad variable. Se ha identificado una mutación en el gen ATP2A2 que codifica una bomba de Ca2+ del retículo endoplasmatico. Su prevalencia se estima entre 1/50.000 y 1/100.000 habitantes y usualmente se inicia, antes de la tercera década de la vida. Clínicamente se caracteriza por pápulas hiperqueratósicas pardo amarillentas localizadas en zonas seborreicas, asociado a lesiones en mucosa oral y uñas. Algunos estudios han relacionado la enfermedad con alteraciones neuropsiquiátricas, como: epilepsia, retardo mental y trastornos del estado de ánimo. El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas y/o hallazgos característicos en la histopatología. El tratamiento es sintomático, dado que no se conoce ningún tratamiento curativo de la enfermedad 1.

A continuación, se presentan dos casos clínicos de la enfermedad y su relación con enfermedades neuropsiquiátricas, como el trastorno afectivo bipolar y retardo mental.

OBJETIVO

Presentar dos reportes de casos y revisión del tema, realizando una correlación entre la enfermedad de Darier White y enfermedades psiquiátricas, como trastorno afectivo bipolar y retraso mental.

MÉTODOS 

El abordaje inicial fue la realización de la historia clínica completa de los pacientes, con posterior toma de fotos y consentimientos informados respectivos. Seguidamente se buscó bibliografía de la enfermedad de Darier y su relación con enfermedades psiquiátricas, como el trastorno afectivo bipolar y retraso mental.

 

REPORTE DE CASOS

 

CASO N° 1

 

Paciente femenina de 36 años procedente y residente de Bogotá, quien consulta por cuadro clínico desde los 15 años, consistente en múltiples lesiones pruriginosas en: cara, cuello, tronco, extremidades superiores e inferiores. Como antecedentes de importancia, la paciente cursa con trastorno afectivo bipolar en manejo con litio. Al examen físico presenta en cara y cuello múltiples pápulas foliculares, hiperqueratósicas, algunas eritematosas y otras pardo amarillentas que confluyen formando placas de bordes irregulares, mal definidos (Figs 1 y 2). 


CASO 1
Fig 1: pápulas foliculares hiperqueratósicas eritematosas y pardo amarillentas en cara y cuello.

 


CASO 1
Fig 2
: pápulas foliculares hiperqueratósicas eritematosas y pardo amarillentas en cuello.

En dorso de manos se observan pápulas aplanadas eucrómicas de superficie lisa y brillante (Fig 3). En uñas de manos estriaciones longitudinales blancas y rojas con muesca en forma de “V” (Fig 4). Sin lesiones en mucosa oral, palmas o plantas. Se indica manejo con retinoide oral, hidratación, fotoprotección y control por Psiquiatría.


CASO 1
Fig 3: en dorso de manos se observan pápulas aplanadas eucrómicas, con superficie lisa y brillante.

 


CASO 1
Fig 4
: estriación longitudinal roja y blanca y escotadura en “V” en el borde libre de la uña.

CASO N° 2

Paciente femenina de 33 años, ocupación estudiante de secundaria, consulta por primera vez al Servicio de Dermatología por un cuadro, que se inicia desde los 7 años de edad consistente en lesiones pruriginosas en cara, cuello extremidades superiores, inferiores y tronco. Antecedente de retardo mental leve y madre con enfermedad de Darier, sin tratamiento.  Al examen físico presenta en cara, tronco y extremidades superiores e inferiores: múltiples pápulas no foliculares pardo amarillentas hiperqueratósicas, que confluyen formando grandes placas de aspecto verruciforme y malolientes (Figs 1, 2, 3). No presenta lesiones en mucosa oral. En uñas de manos se observan bandas longitudinales blancas y rojas, asociado a fragilidad ungular con ruptura en su porción distal, mostrando muescas características en forma de “V” (Fig 4). Además, se ven en palmas lesiones deprimidas puntiformes (Fig 5). Se decide inicio de retinoide oral, hidratación, fotoprotección y valoración por Psiquiatría.

 

DISCUSIÓN

 

La enfermedad de Darier, conocida como queratosis folicular o disqueratosis folicular es una enfermedad rara, caracterizada por una pérdida de adhesión intercelular y queratinización anormal, que se manifiesta en forma de pápulas o placas queratósicas en zonas seborreicas. Fue descrita inicialmente por Morrow y posteriormente de forma independiente por Ferninand Jean Darier y por White 1.

Se desconoce la prevalencia exacta de la enfermedad, pero se estima en aproximadamente 1 de 50.000  a 100.000 habitantes 1. Presenta igual incidencia en hombres y mujeres  y su inicio es generalmente, antes de la tercera década de la vida. Su inicio oscila entre la segunda y tercera décadas de la vida, pero en algunos casos puede verse desde los 4 años 2.

 

Es una genodermatosis autosómica dominante con penetrancia completa y expresividad variable, atribuible a defectos en una región crítica del cromosoma 12q23-24.1, que codifica el gen ATP2A2 expresado a nivel de piel y cerebro. El ATP2A2 es el encargado de codificar la bomba SERCA2 de calcio del retículo endoplasmático, cuyo objetivo es modular la liberación de calcio en respuesta a señales extracelulares 3.  En condiciones normales SERCA2 activa el transporte de los iones de calcio desde el citosol al lumen del retículo endoplásmico, para mantener bajas concentraciones de calcio intracelular facilitando el proceso de diferenciación celular y ensamblaje de los desmosomas, encargados de las conexiones intracelulares. La mutación del gen ATP2A2 altera la función de SERCA2 y tiene como consecuencia una pérdida de la síntesis de proteínas de adhesión celular, que conllevan a acantolisis y apoptosis 2,4,5.

 

La enfermedad de Darier se manifiesta como pápulas pardo claras y/o amarillentas, oleosas, no foliculares, hiperqueratósicas, distribuidas en zonas seborreicas, como: cuero cabelludo, cuello, orejas, tórax anterior y posterior. Las pápulas tienden a confluir y formar grandes placas de color marrón, superficie verrugosa y un olor característico. Las lesiones son pruriginosas, en ocasiones dolorosas y tienden con frecuencia a sobreinfectarse 5.

 

Otro hallazgo característico de la enfermedad es el compromiso ungular, manifestado como bandas longitudinales rojas o blanquecinas, que se extienden desde la lúnula hasta el borde libre marginal. Además, presentan muescas en forma de V en el margen libre e hiperqueratosis subungular. El compromiso oral se documenta en un 15% de los pacientes, como pápulas blanquecinas en paladar las que dan una apariencia granular fina. La afectación en lengua es rara 6.  

 

Existen a su vez una serie de variantes clínicas, como lo son: la segmentaria, hemorrágica acral y acroqueratosis verruciforme de Hopf, las que incluyen formas hipertróficas, verrugosas, vesicolobulosas, erosivas, clasificadas de esta forma de acuerdo con sus características clínicas 6,7.

 

La enfermedad de Darier se asocia principalmente a trastornos neuropsiquiátricos, como: depresión, retardo mental, epilepsia y trastornos afectivos. Se plantea esta asociación por la mutación del gen ATP2A2, que se expresa a nivel cerebral y puede estar involucrado en esta susceptibilidad 8,9.

 

En una revisión sistemática del fenotipo neuropsiquiátrico en enfermedad de Darier, se encuentra una asociación principalmente con trastornos del afecto (50%), específicamente pensamiento suicida (31%), depresión mayor (30%), intento de suicidio (13%) y trastorno bipolar (4%). No se encontró una asociación consistente de una característica dermatológica específica de enfermedad de Darier y la presencia de características psiquiátricas 10. En el caso del trastorno afectivo bipolar, presente en una de las pacientes descritas en el caso, es una enfermedad en la que existe una alternancia entre manía y depresión. Es una patología que se controla con medicación, pero no es curable. Sin embargo, la recuperación interepisódica es completa. Se clasifica en trastorno afectivo bipolar tipo I: donde al menos existe un episodio maníaco o mixto, con o sin episodios depresivos y el tipo II: se caracteriza por episodios depresivos, más episodios hipomaníacos (nunca maníacos) 11,12,13.

 

Es importante tener en cuenta que en muchos casos, el tratamiento de estas alteraciones del ánimo es con litio y como efectos adversos de este medicamento se puede exacerbar: la psoriasis, acné, dermatitis seborreica, erupciones máculopapulares y está relacionado con la aparición de enfermedad de Darier de novo. El mecanismo del desarrollo de enfermedades dermatológicas, es secundario a la inhibición de la adenilato ciclasa en la epidermis, de tal forma que los niveles de 3’5′ AMP son bajos y esto lleva a un aumento en la proliferación epidérmica, por lo que este podría ser un factor estresante que desencadene las agudizaciones, que tuvieron las pacientes de este artículo. La sugerencia es ante la evidente necesidad de un modulador del estado de ánimo en esta enfermedad, se debe emplear ácido valproico en vez de litio 12.

 

Por otro lado, la otra paciente presentada en el reporte del Caso N° 2 mostraba una variante de enfermedad de Darier, asociada a discapacidad intelectual y alteraciones cognoscitivas, descritas en la literatura por un estudio sueco donde se demuestra un aumento del riesgo seis veces mayor, de desarrollar trastornos cognitivos al tener una mutación relacionada con esta enfermedad y el gen ATP2A2 14,15. Asimismo, se describe su relación con mutaciones familiares de este gen, las que aumentan la vulnerabilidad para desarrollar dificultades en habilidades de aprendizaje y desórdenes neuropsiquiátricos, sin embargo, aún faltan estudios en este campo para determinar una intervención oportuna, para prevenir estas alteraciones 16.

 

El diagnóstico de la enfermedad de Darier es clínico, con las características de las lesiones presentadas anteriormente, compromiso ungular; sin embargo, se requiere una biopsia de piel con la necesidad de confirmar el diagnóstico y permitir realizar el análisis histológico. Los hallazgos histopatológicos muestran hiperqueratosis con paraqueratosis, áreas focales de acantolisis suprabasal y disqueratosis 2.

 

En cuanto al tratamiento, se puede realizar un abordaje sintomático, como lo es evitar la exposición a los factores que exacerban la enfermedad, por ejemplo: el calor, estrés, sol. Es aconsejable disminuir la transpiración, usar cremas hidratantes con queratolíticos que mantengan la piel fría, así como el uso de ropa de algodón y bloqueador solar. En algunos pacientes el uso de corticoides tópicos puede ayudar a reducir la inflamación de la piel. En el contexto de pacientes en relación con enfermedades psiquiátricas, se describe el descontinuar el tratamiento con carbonato de litio, como riesgo de exacerbar la enfermedad de Darier 2,17,18,19. En casos leves, se describe el uso de retinoides tópicos, como: la tretinoína, adapaleno y tazaroteno para reducir la hiperqueratosis y las lesiones papulares, sin embargo, no hay una evidencia que sustente su uso y sus beneficios 16,19. Por otro lado, en casos severos y extensos se recomienda el uso de retinoides orales, como: la isotretinoína, acitretina, etretinato y alitretinoina; no obstante ello, se requiere monitoreo de los efectos adversos de estos medicamentos, como: sequedad de mucosas, fotosensibilidad y elevación de pruebas de función hepática 20.

 

En el caso de lesiones hipertróficas localizadas resistentes al tratamiento convencional, se puede incluir el uso de terapias quirúrgicas o destructivas como dermoabrasión, electrocirugía, ablación con láser, aunque posterior a esto se puede presentar recurrencia de las lesiones 2.

 

Se debe tener en cuenta en el caso que se sospeche sobreinfección, ante la presencia de dolor exacerbado o de exudados en las lesiones, los principales agentes etiológicos que deben ser considerados como los más comunes son: Staphylococcus aureus o herpes simple y requieren el tratamiento dirigido de estos microorganismos. Finalmente, los pacientes deben tener un abordaje multidisciplinario, por el que los mismos se beneficien con una explicación completa de su enfermedad, asesoría genética y grupos de apoyo 2.

 

CONCLUSIONES

 

La enfermedad de Darier es catalogada como una entidad rara, sin embargo, se debe tener en cuenta como diagnóstico clínico diferencial. Requiere de un tratamiento integral por su alta relación con trastornos psiquiátricos, en especial trastornos afectivos que van a incidir en las recaídas, reinfecciones o deterioro clínico del paciente al no tener un adecuado control, aceptación y tratamiento de estas.


CASO 2
Fig 1: pápulas foliculares pardo amarillentas hiperqueratósicas que confluyen formado placas de aspecto verruciforme en tronco, brazos y muslos.


CASO 2
Fig 2: pápulas foliculares pardo amarillentas hiperqueratósicas en región frontal.

 


CASO 2
Fig 3
: pápulas foliculares pardo amarillentas hiperqueratósicas en región axilar bilateral y tórax anterior.

 


CASO 2
Fig 4: estriación longitudinal roja y blanca y escotadura en “V” en el borde libre de la uña.

 


CASO 2
Fig 5: hoyuelos o pitz palmares.

 

 AGRADECIMIENTOS

Se agradece al Hospital Simón Bolívar y al departamento de Dermatología por permitirnos ser parte de la investigación en estudio. A mi grupo de trabajo por la dedicación y apoyo que ofrecieron en la realización del mismo.

 

REFERENCIAS

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Referencias

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