Presentación clínica de la enfermedad de Darier Lineal. Relato de caso

CLINICAL PRESENTATION OF LINEAR DARIER’S DISEASE. A CASE REPORT

Autores | Contacto

PMO Lima *, BF Ferreira *, NCR Ribeiro *, MFS Alves ** y AB Martins **

*   Médicas Residentes em Dermatologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto. UERJ. Rio de Janeiro. Brasil.
**  Professores de Dermatologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto. UERJ. Rio de Janeiro. Brasil.

Rua Marques de Abrantes, 22, ap 703, Flamengo – Rio de Janeiro/RJ, Brasil CEP 22230061.
e-mail: priscillameloolima@gmail.com

Recibido:  05.02.2018
Aceptado para su Publicación:  22.10.2018

Los autores declaramos no poseer ningún tipo de conflicto de interés.

Dirección
Dra. Mirta Cristina Verdi

Resumen | Palabras Claves

RESUMEN

La enfermedad de Darier es una genodermosis autosómica dominante, caracterizada por acantolisis y queratinización anormal, con hallazgos muco-cutáneos característicos, como pápulas queratóticas en el tronco superior y eritroniquismo longitudinal y que posee una forma localizada, rara, correspondiente a un mosaico genético. Esta forma de presentación envuelve la superficie de la piel de forma lineal, zosteriforme, irregular o con otro formato localizado, siendo el tronco y los miembros los lugares más afectados.

En este caso de la enfermedad de Darier, su presentación fue unilateral, siguiendo las líneas de Blaschko, con superficie hipertrófica, configurando la enfermedad de Darier lineal. El paciente presentaba múltiples placas hipocrómicas a lo largo del miembro inferior derecho, de la raíz del muslo hasta la matriz ungueal del primer dedo. En la región inguinal derecha, hubo confluencia de las pápulas, formando una placa condilomatosa, grisácea y pruriginosa. Optamos por realizar un examen histopatológico de una pápula de la pierna y de la placa inguinal.

La terapéutica fue dirigida para mejorar la calidad de vida del paciente.

PALABRAS CLAVE: Darier, mosaicismo, lineal, genodermatosis, pápulas queratóticas.

SUMMARY

Darier’s disease is an autosomal dominant genodermatosis, characterized by acatholysis and abnormal keratinization, with characteristic mucocutaneous findings, such as keratotic papules in the upper trunk and longitudinal erythronychia.  There is a localized rare presentation that corresponds to a genetic mosaicism, which involves the surface of the skin in a linear, zosteriform, irregular or other localized arrangement, being the trunk and limbs the most affected areas.

We report a mosaicism of Darier’s disease, whose presentation was in a linear, unilateral pattern, following the lines of Blaschko, with localized hypertrophic formation, configuring the Linear Darier’s disease. The patient presented with multiple hypochromic planes along the right lower limb, from the thigh root to the nail matrix of the first toe. In the right inguinal region, there was confluence of the papules, forming a condylomatous, grayish and pruritic plaque. We chose to perform histopathological examination from a papule on the leg and the inguinal plate. The therapy was directed to improve the patient’s quality of life.

KEY WORDS: Darier´s disease, mosaicism, linear, genodermatosis, keratotic papules.

Artículo | Referencias

INTRODUCCIÓN

A doença de Darier é uma doença autossômica dominante, caracterizada por perda de adesão entre as células epidérmicas (acantólise) e queratinização anormal, com uma prevalência estimada em 1 em 55.000.¹ Manifesta-se, geralmente, durante a segunda década da vida, mas pode iniciar mais tardiamente, afetando a pele e as unhas de formas peculiares.¹ Os pacientes desenvolvem pápulas e placas queratóticas, amareladas ou amarronzadas, principalmente nas áreas seborreicas, como no tronco superior, flexuras, couro cabeludo e fronte, distribuídas simetricamente e exacerbadas pela radiação ultravioleta e pela transpiração. 1,2,3,4. A maioria dos pacientes também apresenta depressões puntiformes ou pápulas queratóticas palmo-plantares. 1,4 As alterações ungueais incluem bandas longitudinais brancas largas, bandas longitudinais vermelhas e bandas longitudinais brancas e vermelhas, alternadas, muitas vezes com um entalhe em forma de V na margem livre da unha.¹ Pode haver também alterações na mucosa oral e, às vezes, alterações neuropsiquiátricas.4

O gene defeituoso na doença de Darier é o gene ATP2A2, localizado no cromossomo 12, região 12q2324.1, que codifica a isoforma 2b da enzima Ca²+ ATPase (bomba de cálcio) no retículo endoplasmático (RE). 1,2

Essa enzima é fundamental na regulação do cálcio intracelular, ao transportá-lo ativamente do citoplasma para o RE (reserva de cálcio). 1,5 O defeito nesse sequestro de cálcio para o RE prejudica a síntese, o processamento, a dobra e o tráfego de proteínas juncionais, o que pode gerar a acantólise. 1,2,5  Além disso, a depleção queratinocítica de cálcio do RE está associada a apoptose, desencadeada pelo acúmulo intrareticular de proteínas desdobradas, que gera respostas de estresse celular, levando a queratinização prematura. 3,5

A forma localizada da doença de Darier é rara e foi descrita pela primeira vez por Kreibich em 1906.4 Sugere-se que essa forma de apresentação seja um mosaico genético de doença de Darier generalizada, envolvendo a superfície da pele de forma linear, zosteriforme, irregular ou com outro arranjo localizado.4

No mosaicismo, a doença apresenta um padrão linear, tanto fenotípica quanto histologicamente semelhante ao Darier clássico, porém em forma unilateral, seguindo as linhas de Blaschko.³ Os locais mais comumente afetados são o tronco e os membros, sendo o couro cabeludo raramente afetado.4 A doença tem início, geralmente, na terceira ou quarta década de vida, não há predileção sexual e os fatores agravantes são semelhantes aos da doença de Darier generalizada, destacando-se a luz, o calor, a sudorese e o atrito, além da gravidez. 1,3,4 Estima-se que, em 10% dos casos, as lesões são distribuídas segundo esse padrão linear.¹

CASO CLÍNICO

Paciente do sexo masculino, 73 anos, apresentando, desde os 40 anos, múltiplas pápulas planas hipocrômicas agrupadas, não pruriginosas, algumas discretamente eritematosas e sem descamação, dispostas linearmente ao longo do membro inferior direito, desde a raíz da coxa até a matriz ungueal do primeiro pododáctilo, seguindo a linha de Blaschko (Figs 1 e 2). O exame do aparato ungueal do primeiro pododáctilo revelou ceratose subungueal e distal, além de fratura da lâmina até a prega proximal, cujo exame micológico (direto e cultura) foi negativo. Evoluiu, nos últimos 2 anos, com confluência das pápulas hipocrômicas na região inguinal direita, formando placa condilomatosa, acinzentada, algo violácea e intensamente pruriginosa (Fig 3). As regiões palmo-plantares e as mucosas estavam poupadas. Não havia história de familiares com lesões semelhantes. Os exames histopatológicos de uma pápula da perna (Fig 4) e da placa inguinal (Fig 5) revelaram fenda acantolítica suprabasal, com presença de corpos redondos e grãos. Optou-se pelo tratamento apenas da placa condilomatosa, devido ao intenso prurido local. Como não houve resposta a criocirurgia (2 sessões de 5-10segundos), foi realizado shaving e eletrocoagulação da lesão, com resposta clínica sustentada no pós operatório tardio (Fig 6).

DISCUSIÓN

As lesões dermatológicas que se apresentam em arranjo linear, seguindo as linhas de Blaschko, podem representar a clínica de diversas doenças. Dentre os distúrbios inflamatórios, a psoríase linear, o líquen plano linear, o líquen estriado, vitiligo segmentar e a blaschkite estão entre os diagnósticos diferenciais. 4,5,6

Diante de um distúrbio cutâneo linear, é útil considerar qual seria o diagnóstico se a condição afetasse toda a superfície cutânea, uma vez que alguns distúrbios cutâneos autossômicos dominantes clássicos às vezes ocorrem no padrão mosaico.5 Embora a morfologia da lesão e a histologia sejam semelhantes nas formas mosaicas e generalizadas, o diagnóstico não será imediatamente claro sem as indicações dadas pela distribuição e aparência geral do distúrbio generalizado.5 Nesse contexto, tem-se, entre os diagnósticos diferenciais, os nevos epidérmicos verrucosos, a doença de Darier linear, doença de Hailey-Hailey linear, poroqueratose linear, carcinoma basocelular linear, neurofibromatose segmentar tipo I, mosaicismo na esclerose tuberosa, telagiectasia nevoide, dentre outros. 1,4,5

De acordo com a denominação sistemática de Happle, dois tipos de mosaico de manifestações segmentares de distúrbios cutâneos autossômicos dominantes podem ser distinguidos.¹ O tipo 1 reflete a heterozigose para uma mutação somática pós-zigótica na embriogênese precoce e mostra um grau de gravidade correspondente ao encontrado no fenótipo não segmentar. 1,3,6 As lesões seguem as linhas de Blaschko unilateralmente, sem outras manifestações da doença. A pele, além das manifestações segmentares, é perfeitamente normal. O tipo 2, mais raro, reflete a perda de heterozigosidade para o mesmo alelo e mostra acometimento marcadamente mais grave.1,3  As lesões representam áreas focais de maior gravidade, sobrepostas à doença de Darier disseminada. 1,6

Em formas de mosaico da doença de Darier, a presença de outras manifestações, tais como depressões puntiformes palmares, distrofia ungueal, pápulas planas semelhantes a verrugas e envolvimento da mucosa, depende da extensão da doença. 1,3,6,11 Isto está relacionado com o tempo de início da mutação, quanto mais cedo a mutação na embriogênese, maior a área envolvida pelo transtorno.¹ As manifestações ungueais da doença de Darier estão frequentemente ausentes na variante linear, bem como os antecedentes familiares da doença. 6 A diferenciação entre a variante linear e a doença clássica é puramente clínica, com base na distribuição das lesões na pele.¹

Não há relatos de pacientes com doença de Darier segmentar transmitindo doença generalizada à sua descendência, mas o mosaicismo para o gene envolvendo as gônadas e conseqüente transmissão de doença de Darier generalizada para a próxima geração é possível; e isso deve ser levado em consideração no contexto do aconselhamento genético para doentes com doença de Darier restrita a áreas cutâneas seguindo as linhas de Blaschko. 1,7

Os critérios histopatológicos relevantes são acantólise e disqueratose, sendo dois tipos de células disqueratóticas notadas, o corpo redondo e os grãos. 5,6 A epiderme acima da acantólise e dos focos disqueratóticos é espessa, com papilomatose e hiperqueratose. 5,6 Na derme superficial, há um infiltrado inflamatório perivascular discreto a moderado. 5,6 Essas características histopatológicas que induzem ao diagnóstico são frequentemente focais, necessitando de investigação cuidadosa; e, como não são específicas da doença de Darier, a clínica é essencial para o diagnóstico final. 5

O padrão acantolítico disqueratótico associado ao envolvimento linear de lesões não congênitas, sem envolvimento de mucosas ou de regiões flexurais, engloba três dermatoses no diagnóstico diferencial clínico-patológico: doença de Darier linear, nevo epidérmico acantolítico disqueratótico adquirido e doença de Grover linear.6 Happle considera o  nevo epidérmico disqueratótico adquirido uma variante da doença de Darier linear, por semelhanças clínicas e histopatológicas, o que é suportado pela demonstração, em nível molecular, das mutações do gene ATP2A2, em mosaicismo pós-zigótico.7 Outros autores suportam o termo nevo epidérmico quando as manifestações da doença de Darier estão ausentes, sem história familiar e a idade de início é a infância ou ao nascimento, na ausência de estudo genético.³ Como ambas as doenças são muito raras, são necessários estudos de mutação de um maior número de indivíduos afetados para comparar essas doenças.²  Os casos de doença de Grover linear são relatados como antecedidos por febre e ocorre em idades mais avançadas que na doença de Darier linear.8

O tratamento da doença de Darier linear normalmente limita-se à terapia tópica, principalmente com retinóides, apresentando resposta terapêutica. 9,11,12 Há tratamentos descritos com tazaroteno, adapaleno e 5-fluoracil, além de tretinoína e isotretinoína, ácido lático, ácido salicílico e esteroides tópicos. 4,10,11,12 O adapaleno age modulando a diferenciação dos queratinócitos e possui um perfil farmacológico mais específico do que a tretinoína, resultando em alta eficácia e menor irritação.9 Dermoabrasão, laser de CO2, criocirurgia e até mesmo a excisão cirúrgica têm sido propostas nas formas hipertróficas, como realizado no nosso paciente, com boa resposta. 4,9 Assim, a excisão cirúrgica deve ser avaliada e considerada como opção terapêutica, até mesmo inicial, para as formas clínicas hipertróficas de Darier linear, habitualmente refratárias ao tratamento com retinóides tópicos ou criocirurgia.

Figs 1 e 2: múltiplas pápulas planas hipocrômicas agrupadas, dispostas linearmente ao longo do membro inferior direito, desde a raíz da coxa até a matriz ungueal do primeiro pododáctilo.

Fig 3: placa condilomatosa, acinzentada, algo violácea.

Figs 4 e 5: fenda acantolítica suprabasal, com presença de corpos redondos e grãos.

Fig 6: placa condilomatosa pós tratamento.

REFERENCIAS

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  12. Brazzelli V, Prestinari F, Barbagallo T, Vassallo C, Agozzino M y  Borroni G. Linear Darier’s disease successfully treated with 0.1% tazarotene gel “short-contact” therapy. Eur J Dermatol2006; 16 (1): 59-61.

Referencias


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