Evolución clínica y supervivencia de pacientes con melanomas de novo y melanomas asociados a nevo

Clinical evolution and survival of patients with de novo melanomas and nevus-associated melanomas

Autores | Contacto

Halac S 1, Mainardi C M 2, Valente E 2, Garay I S 2, Pascualini M F 1, Vilchez M E 1, Kurpis M 3,  Ruiz Lascano A 4

  1. Médica dermatóloga del Servicio de Dermatología del Hospital Privado Universitario de Córdoba
  2. Médico de planta del Servicio de Dermatología del Hospital Privado Universitario de Córdoba. Docente de Carrera de Posgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba
  3. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Privado Universitario de Córdoba
  4. Jefe de Servicio de Dermatología del Hospital Privado Universitario de Córdoba. Director de la Carrera de Posgrado en Dermatología de Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba

Hospital Privado Universitario de Córdoba, Av. Naciones Unidas 346, X5016KEH, Córdoba, Argentina. Mail: sabinahalac@gmail.com.

Recibido: 10/04/2019
Recibido primer Corrector: 20/11/2019
Recibido segundo corrector: 05/06/2020
Aceptado para su Publicación: 14/06/2020

Los autores declaramos no poseer ningún tipo de conflicto de interés

Resumen | Palabras Claves

RESUMEN:

Introducción: El porcentaje de melanomas asociados histológicamente a nevos (MN(+)) varía del 20,6% al 53%. Distintos estudios demuestran que los MN(+) tienen igual o mejor pronóstico que aquellos melanomas que no se asocian a nevos, también llamados melanomas de novo (MN(-)).

Objetivo: Comparar la evolución clínica y la supervivencia de MN(-) y MN(+) en el Hospital Privado Universitario de Córdoba, analizando el estudio de ganglio centinela, la supervivencia libre de enfermedad al año y a 5 años y la mortalidad específica por melanoma a 5 años.

Materiales y Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo, transversal. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de melanoma cutáneo realizado por el Servicio de Anatomía Patológica del hospital o con revisión del taco de biopsia en el hospital, desde enero del año 2000 hasta diciembre del 2015.

Resultados: De 554 casos de melanoma, se incluyeron 208 melanomas cutáneos, con un seguimiento promedio de 2,44 (0,66 – 5, 35) años. El 47,1% de melanomas fueron MN(+). Los MN(+) se relacionaron de manera estadísticamente significativa con el tipo extensivo superficial, localización en tronco posterior, regresión, menor Breslow y Clark 2. La supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue mayor en MN(+) y la ausencia de asociación a nevo fue un factor de riesgo independiente. No se observaron diferencias en edad, sexo, diámetro tumoral, antecedentes de síndrome de nevo displásico, ulceración, mitosis, resultado del estudio de ganglio centinela, supervivencia libre de enfermedad al año, ni mortalidad por melanoma a 5 años.

PALABRAS CLAVE: melanoma, ganglio centinela, supervivencia, nevo displásico, nevo atípico.

ABSTRACT:

Introduction: The percentage of melanomas associated with nevus (NM(+)) ranges from 20,6% to 53%. Some studies suggested that MN+ have the same or even better prognosis than those melanomas that are not nevus-associated. The latter are also called melanomas de novo (MN(-)).

Objective: To compare clinical evolution and survival of patients with MN(-) and MN(+) at the  University Private Hospital of Cordoba (Argentina), by analyzing sentinel lymph node status,  disease-free survival at 1 and 5 years and 5-year melanoma specific mortality.

Methods: This is a retrospective, transversal study of patients who were diagnosed with cutaneous melanoma from 2000 until 2015. The biopsy specimen was analyzed or revised by the hospital´s Department of Pathology.

Results: Of 554 melanoma cases, 208 cutaneous melanomas were included in the study. The mean follow up was 2,44 (0,66- 5,35) years. MN(+) represented the 47,1% of cases and were significantly correlated with superficial spreading subtype, posterior trunk localization, regression, lower Breslow and Clark 2. 5-year disease-free survival was longer in patients with MN(+) and the absence of associated nevus was an independent risk factor. There were no differences in age, gender, tumor diameter, history of atypical mole syndrome, ulceration, mitosis, sentinel lymph node status, 1-year disease-free survival or 5-year melanoma specific mortality.

KEY  WORDS: melanoma, sentinel lymph node biopsy, survival, dysplastic nevus, atypical mole

Artículo

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INTRODUCCIÓN:

La incidencia de melanoma se ha incrementado rápidamente en los últimos 30 años. En EE.UU. se calcula que al final del año 2020 se habrán diagnosticado 100.350 melanomas nuevos y habrán fallecido 6850 personas por la enfermedad. La tasa de incidencia anual en EE.UU. en individuos blancos no hispanos es de 28 por 100.000 habitantes. La incidencia de melanoma es mayor en mujeres que en hombres en individuos menores de 50 años, pero luego de los 65 años la incidencia en hombres duplica a la de mujeres y en mayores de 80 años, la triplica.1

En Argentina, a partir del año 2003, la Sociedad Argentina de Dermatología y la Fundación para el Cáncer de Piel, crearon el Registro Argentino de Melanoma Cutáneo. Este Registro publicó un estudio sobre epidemiología de melanoma cutáneo en Argentina, en el cual se registraron 3832 casos desde el año 2003 hasta el 2009.2

Poco se conoce sobre la patogenia del melanoma. Se conoce que influyen tanto factores genéticos como ambientales. Los factores de riesgo conocidos son:

  • Exposición a la radiación ultravioleta: La historia de quemaduras solares, principalmente en la infancia, y la exposición intermitente son factores de riesgo para melanomas extensivos superficiales y nodulares. El lentigo maligno melanoma aparece en sitios con daño solar crónico y el melanoma acral en sitios no fotoexpuestos.
  • Fenotipo del paciente: El melanoma es más frecuente en pacientes de piel clara, pelo rubio o colorado, ojos azules o verdes, con efélides y con fototipos I y II.
  • Presencia, cantidad y atipia de nevos melanocíticos.
  • Antecedentes personales: Principalmente de melanoma y síndrome de nevo displásico. Además, se debate el papel de antecedentes de inmunosupresión en la aparición de un melanoma y por último, la presencia de queratosis actínicas y cáncer de piel no melanoma confieren un aumento leve de riesgo de padecer un melanoma.
  • Historia familiar de melanoma y de síndrome de nevo displásico.
  • Genética: En el melanoma familiar las mutaciones más frecuentes se originan en los genes de alto riesgo CDKN2A y CDK4; en melanomas de mucosas, melanomas acrales no asociados a nevos y en piel con daño solar crónico, puede haber mutaciones en c-KIT; en pacientes con melanomas esporádicos en sitios de exposición solar intermitente, mutaciones en BRAF y NRAS. Pacientes pelirrojos con incapacidad para broncearse tienen mutaciones en el gen del receptor de la melanocortina-1. Pacientes con enfermedades genéticas, como el xeroderma pigmentoso tienen mayor riesgo de melanoma. También hay otras mutaciones menos frecuentes o que confieren menor riesgo a presentar melanoma y además, las alteraciones genéticas continúan en estudio y con el tiempo, se describen nuevas mutaciones.3

Un estudio realizado en nuestro hospital sobre factores de riesgo para desarrollar melanoma comparó pacientes con melanoma con controles sanos y determinó que los factores de riesgo en nuestra población son ascendencia europea, color de pelo, ojos claro, piel clara, la presencia de efélides, más de 3 quemaduras solares graves antes de los 18 años, la presencia de nevos y antecedentes familiares de melanoma.4

Se ha discutido mucho sobre el papel de los nevos en el desarrollo de un melanoma. Se considera que la cantidad total de nevos y la presencia de nevos atípicos son un factor de riesgo para su desarrollo. La presencia de más de 100 nevos aumenta el riesgo de melanoma 6,89 veces y la presencia de más de 5 nevos displásicos eleva el riesgo 10 veces.5 Sin embargo, los nevos displásicos además de considerarse factores de riesgo, también se consideran precursores de melanoma debido a que en el estudio histopatológico se puede encontrar un nevo junto al melanoma.

El porcentaje de melanomas asociados histológicamente a nevos varía del 20,6% al 53% de acuerdo a diferentes estudios.6-10  El resto de melanomas se originan sobre piel sana, a estos últimos se los conoce como melanomas de novo (MN(-)).  El porcentaje de melanomas asociados a nevo aumenta de manera sustancial al considerar melanomas finos. Un estudio realizado por Sagabiel y col. demostró que el 64.9% de melanomas con Breslow menor a 0.75 mm surgió sobre un nevo, mientras que este porcentaje disminuyó a 32% en melanomas con Breslow mayor a 3.6 mm.11 Un estudio de casos y controles publicado por Skender-Kalnenas y col. demostró que aproximadamente un 50% de casos de melanoma con Breslow menor a 1 mm se originó sobre un nevo, mientras que ningún control (pacientes con carcinoma basocelular) lo hizo. Por esto, los autores afirmaron su hipótesis de nevos como precursores de melanoma, más que como marcadores de riesgo.12

En nuestro hospital, en un estudio realizado en el 2009 se evidenció que el 24% de melanomas se asociaron histológicamente a un nevo, mientras que en melanomas menores a 1 mm de Breslow, este porcentaje se elevó a 38,1%.13

Además de la asociación histológica, se ha demostrado que las lesiones melanocíticas asociadas al melanoma presentan mutaciones genéticas de BRAF y NRAS idénticas que los melanomas a los que preceden.14,15 Este hecho también justifica la valoración de los nevos como precursores de melanoma y no sólo como marcadores de riesgo.

Si bien la posibilidad de presentar nevos en pacientes con melanomas es muy alta, la tasa de transformación anual de un nevo en melanoma es muy baja y varía de 0.0005% a 0.003% (1 en 200.000 a 1 en 33000).16

La historia de quemaduras solares frecuentes y la cantidad de nevos son factores de riesgo para padecer melanoma, pero sobre todo para presentar un melanoma asociado a nevo (MN(+)). Estos melanomas son más frecuentes en personas más jóvenes, en melanomas extensivos superficiales y aparecen principalmente en zonas expuestas a la radiación ultravioleta de manera intermitente como el tronco.6,9

Es importante destacar que los MN(+) son detectados con la combinación de dermatoscopia convencional más seguimiento con dermatoscopia digital. A diferencia de los MN(-) que son detectados en su mayoría sólo con dermatoscopia convencional. Los pacientes con MN(+) son quienes más se benefician del seguimiento dermatoscópico digital.17 Además, los pacientes que tienen un MN(+), tienen  un riesgo aumentado de desarrollar un segundo melanoma sobre nevo.18

También, han surgido estudios que comparan el pronóstico de MN(-) con el de MN(+). Antes, se creía que los MN(+) tenían mejor pronóstico y  la mitad de chances de metastatizar que MN(-), siendo la presencia de nevo en la histología un factor de buen pronóstico independiente.8 Sin embargo, se han publicado nuevos estudios que analizan la positividad del ganglio centinela, metástasis y supervivencia global, con resultados disímiles. Algunos no encontraron diferencias significativas en el pronóstico de ambos melanomas19,20, mientras que otro estudio sostuvo  menor tiempo de supervivencia global en pacientes con MN(-).21

Debido a que en Argentina, contamos con pocos datos de pacientes con MN(-) y MN(+), con el presente trabajo de investigación buscamos describir la cantidad de MN(-) y MN(+) y analizar sus características clínicas e histopatológicas. También, establecimos como finalidad comparar la evolución clínica y supervivencia entre ambos melanomas. Para ello se tomó en cuenta el estudio de ganglio centinela, la supervivencia libre de enfermedad (pacientes que no padecieron recurrencia local, satelitosis, metástasis ganglionar, ni metástasis a distancia al año y a 5 años y la mortalidad específica por melanoma en pacientes con MN(-) y MN(+) a 5 años.

 

OBJETIVOS

General

Comparar la evolución clínica y la supervivencia de MN(-) y MN(+) en el Hospital Privado Universitario de Córdoba desde enero del año 2000 hasta diciembre del año 2015.

Específicos

  1. Comparar características clínicas e histopatológicas de MN(-) y MN(+).
  2. Comparar el estudio de ganglio centinela en MN(-) y MN(+).
  3. Comparar la evolución clínica a través del análisis de la supervivencia libre de enfermedad al año y a 5 años de MN(-) y MN(+), considerando como progresión de enfermedad a la recurrencia local, satelitosis, metástasis ganglionar y metástasis a distancia.
  4. Comparar la mortalidad específica por melanoma a 5 años, es decir pacientes que murieron como consecuencia del melanoma, en MN(-) y MN(+).

 

MATERIALES Y METODOS

Diseño

Se realizó un estudio retrospectivo, transversal, correlacional. El estudio se realizó en el Hospital Privado Universitario de Córdoba, una institución de salud privada de alta complejidad. Se buscó en la base de datos del Servicio de Anatomía Patológica y en las historias clínicas electrónicas del hospital a todos los pacientes con diagnóstico de melanoma desde enero del año 2000 hasta diciembre del 2015. Se tomaron datos de las fichas de melanoma y de las historias clínicas tanto en papel como electrónicas. Las fichas de melanoma son fichas que se completan desde el año 2000 y cuentan con información epidemiológica, histopatológica y de seguimiento de pacientes con melanoma.

Con todos los datos obtenidos de cada paciente, se completó una ficha de relevamiento.

Criterios de inclusión:

Todo paciente con diagnóstico de melanoma cutáneo realizado por el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Privado Universitario de Córdoba desde enero del año 2000 hasta diciembre del 2015.

Todo paciente con diagnóstico de melanoma cutáneo realizado en otra institución con revisión del taco de biopsia realizada por los patólogos del hospital en el mismo periodo de tiempo.

Criterios de exclusión:

Pacientes con diagnóstico de melanoma realizado en otra institución sin revisión del taco de biopsia en el hospital.

Pacientes con melanomas no cutáneos.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se efectuó mediante el empleo de SPSS.

A los fines de describir variables categóricas se utilizaron las frecuencias absolutas y porcentajes. Para describir variables numéricas, se utilizó media y desvío estándar para los datos de distribución normal,  mediana y rango intercuartil para los datos de distribución no paramétrica.

A los fines de analizar las diferencias entre MN(-) y MN(+), se utilizó la prueba de chi cuadrado o test de Fisher para comparar variables categóricas. Para comparar variables numéricas con distribución paramétrica, se utilizó el test T de Student y para comparar variables numéricas no paramétricas se utilizó el test U de Mann Whitney.

A los fines de evaluar supervivencia libre de enfermedad y mortalidad específica por melanoma se utilizaron curvas de supervivencia de Kaplan Meier y luego, se aplicó la regresión de Cox.

En todos los casos el nivel de significación fue del 5%.

RESULTADOS

Se recogieron 554 casos de melanoma, de los cuales se incluyeron 208 melanomas cutáneos de 204 pacientes. Fueron excluidos 346 casos del estudio por tener diagnóstico en otra institución (295 casos), por falta de datos (7 casos), por ser MELTUMP (7 casos), por no ser melanomas luego de la revisión de la histopatología (4 casos) y por ser melanomas no cutáneos (33 casos).

De los 208 casos de melanomas cutáneos, el 47,1% de melanomas se asoció a nevo en el estudio histopatológico. El 75,51% de los nevos asociados a melanoma fueron nevos displásicos, el 10,20% fueron nevos intradérmicos, igual porcentaje se asoció con nevos compuestos, un 2,04% fueron nevos de unión y el 3,06% fueron nevos congénitos.  Dos casos de MN(+) presentaron asociación con 2 nevos: displásico e intradérmico (Tabla I).

Pacientes con melanomas de novo y melanomas asociados a nevo 1
Tabla I: Porcentaje de melanomas asociados a nevos y tipo de nevo asociado

Se compararon las características clínicas de los pacientes con MN(-) y MN(+). La media de edad de los pacientes con MN(-) y MN(+) fue similar en ambos grupos, 54,07 y 55,89 años respectivamente. En ambos grupos hubo un leve predominio de hombres y la presencia de síndrome de nevo displásico fue similar en MN(-) y MN(+).

Se observaron diferencias estadísticamente significativas al evaluar la asociación histológica a nevo y el tipo de melanoma. Los MN(+) se relacionaron con melanomas extensivos superficiales y los MN(-) se relacionaron con melanomas acrales. Del mismo modo, se encontró asociación entre localización y asociación a nevo. Los MN(+) se relacionaron con localización en tronco posterior y los MN(-) se asociaron con localización en extremidades inferiores. No se observaron diferencias en el tamaño, medido en cm en la pieza de extirpación quirúrgica, entre ambos grupos de melanomas (Tabla II).

Pacientes con melanomas de novo y melanomas asociados a nevo 2
Tabla II: Características clínicas de melanomas de novo y melanomas asociados a nevo.

Al comparar las características histopatológicas entre ambos grupos de melanoma, se demostró que los pacientes con MN(+) tuvieron Breslow menor que los pacientes con MN(-). Los MN(+) se relacionaron de manera estadísticamente significativa con melanomas finos, es decir con melanomas con Breslow ≤1mm, ya que el 60% de MN(+) fueron melanomas finos, mientras que el 39% de MN(-) lo fueron. También, se observó que los MN(+) presentaron mayor regresión que los MN(-). Corresponde aclarar que actualmente, se considera que la regresión mayor al 75% se asocia a peor pronóstico.22  Este porcentaje fue descripto en los últimos años, motivo por el cual en el presente trabajo se clasificó a la regresión como sí/no, sin considerar el porcentaje.  No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las mitosis. Sin embargo, la manera de considerar y medir las mitosis también sufrió modificaciones a lo largo del tiempo. Antes, los informes histopatológicos en nuestro hospital informaban las mitosis como ausentes, aisladas, escasas, frecuentes o abundantes. Actualmente, se miden en cantidad de mitosis en un mm2 en el “hot-spot”, es decir, sitio en donde se encuentran la mayor cantidad de mitosis, siendo ésta una medida más objetiva.22  Por las diferencias en las mediciones con el paso del tiempo, en el presente trabajo las mitosis se han registrado como sí/no. Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas en ulceración, invasión perivascular e invasión perineural. Sin embargo, estos 2 últimos eventos fueron raros, encontrándose sólo en 3 pacientes (Tabla III).

Tabla III: Características histopatológicas de melanomas de novo y melanomas asociados a nevo.
Tabla III: Características histopatológicas de melanomas de novo y melanomas asociados a nevo.

En 95 casos de melanoma se indicó el estudio de ganglio centinela y la realización de este estudio fue similar entre MN(-) y MN(+). Asimismo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la positividad del estudio de ganglio centinela en MN(-) y MN(+). El estudio fue positivo en el 14,3% de MN (-) y en el 15,9% de MN(+). En 2 pacientes a quienes se les realizó el estudio, no se encontró el ganglio centinela, ambos pacientes tuvieron MN(-) (Tabla IV).

Tabla IV: Realización y resultado del estudio de ganglio centinela
Tabla IV: Realización y resultado del estudio de ganglio centinela

Se estudió la supervivencia libre de enfermedad al año y a 5 años. Se interpretó como ausencia de supervivencia libre de enfermedad a aquellos melanomas que presentaron progresión de la enfermedad, entendiendo como tal al advenimiento de recurrencia local, satelitosis, metástasis ganglionar clínica, es decir una o más adenopatías palpables, confirmada por estudio histopatológico, y metástasis a distancia. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 890 días (2,44 años) y el rango intercuartil fue de 241 a 1953 días (0,66 a 5,35 años). Si bien los MN(-) tuvieron más tiempo de seguimiento que los MN(+), esta diferencia no fue estadísticamente significativa (Tabla II). Para analizar la supervivencia libre de enfermedad y la mortalidad específica por melanoma, se excluyeron 11 pacientes debido a que no presentaban seguimiento en el hospital. Se estudió de manera univariada la relación entre progresión de la enfermedad al año y a los 5 años y las variables tipo de melanoma, asociación a nevo, Breslow, ulceración, regresión, mitosis y positividad del ganglio centinela. En el estudio de la supervivencia libre de enfermedad al año, se observó que el tipo de melanoma (melanoma nodular y acral), el Breslow >1 mm y la presencia de ulceración fueron factores de riesgo que disminuyeron la supervivencia libre de enfermedad al año (p: 0,017, p: 0,031 y p: 0,001, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre MN(-) y MN(+) (p: 0,184), presencia de regresión (p: 0,067), mitosis (p: 0,972) y positividad del ganglio centinela (p: 0,063) (Gráficos I-IV).

Gráfico I: Supervivencia libre de enfermedad al año según tipo de melanoma, p:0,017
Gráfico I: Supervivencia libre de enfermedad al año según tipo de melanoma, p:0,017
Gráfico II: Supervivencia libre de enfermedad al año según asociado a nevo, p:0,184
Gráfico II: Supervivencia libre de enfermedad al año según asociado a nevo, p:0,184
Gráfico III: Supervivencia libre de enfermedad al año según Breslow, p: 0,031
Gráfico III: Supervivencia libre de enfermedad al año según Breslow, p: 0,031

En el análisis multivariado de Cox, la ulceración y mayor Breslow demostraron ser factores de riesgo independientes estadísticamente significativos en la progresión de la enfermedad al año. Los melanomas con ulceración presentaron 3,29 veces más riesgo de progresión de enfermedad al año que los melanomas sin ulceración, mientras que por cada mm de aumento de Breslow el riesgo se incrementó 1,17 veces (Tabla V). No se incluyó el tipo de melanoma en el análisis multivariado por ser demasiadas categorías e incluir otros melanomas y melanomas no clasificados, motivo por el cual, se hubiesen descartado numerosos datos del análisis.

Tabla V: Regresión de Cox en progresión de enfermedad al año
Tabla V: Regresión de Cox en progresión de enfermedad al año

En el análisis de supervivencia libre de enfermedad a 5 años, las variables que demostraron asociarse con mayor supervivencia libre de enfermedad en el análisis univariado fueron las siguientes: tipo de melanoma (melanoma extensivo superficial y melanoma lentigo maligno, p<0,001), MN(+) (p:0,030), Breslow ≤1mm (p:0,001), ausencia de ulceración (p<0,001) y ganglio centinela negativo (p:0,035). La presencia de regresión y mitosis no se asociaron con progresión de la enfermedad a 5 años (p: 0,098 y p: 0,391, respectivamente) (Gráficos V-IX).

Gráfico V: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según tipo de melanoma, p<0,001
Gráfico V: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según tipo de melanoma, p<0,001

 

Gráfico VI: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según asociación a nevo, p:0,030
Gráfico VI: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según asociación a nevo, p:0,030

 

 

Gráfico VII: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según Breslow, p:0,001
Gráfico VII: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según Breslow, p:0,001

 

 

Gráfico VIII: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según ulceración, p<0,001
Gráfico VIII: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según ulceración, p<0,001

 

Gráfico IX: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según positividad del ganglio centinela,    p: 0,035
Gráfico IX: Supervivencia libre de enfermedad a 5 años según positividad del ganglio centinela,    p: 0,035

En el estudio multivariado de regresión de Cox, la ulceración, mayor Breslow y la ausencia de asociación a nevo demostraron ser factores de riesgo independientes para progresión de la enfermedad a 5 años. Los MN(-) se asociaron con 2,39 veces más riesgo de progresión de la enfermedad a 5 años que los MN(+), la ulceración se asoció con 4,10 veces más riesgo que la ausencia de ulceración y cada mm de aumento del Breslow elevó el riesgo 14% (Tabla VI). No se analizaron en el estudio multivariado el tipo de melanoma y la positividad de ganglio centinela por perderse muchos casos al incluir estas últimas variables.

Tabla VI: Regresión de Cox en progresión de enfermedad a 5 años
Tabla VI: Regresión de Cox en progresión de enfermedad a 5 años

Se estudió la mortalidad específica por melanoma a 5 años y se observó que las variables que aumentaron la mortalidad por melanoma de manera estadísticamente significativa fueron el tipo de melanoma (melanoma nodular y acral), el Breslow > 1 mm y la ulceración (p: 0,004, p: 0,002 y p<0,001, respectivamente). Las restantes variables no han demostrado influir en la mortalidad por melanoma a 5 años: asociación histológica a nevo (p: 0,538), regresión (p: 0,153), mitosis (p: 0,116) y positividad del ganglio centinela (p:0,281) (Gráficos X-XIII).

Gráfico X: Mortalidad específica por melanoma a 5 años según tipo de melanoma, p: 0,004
Gráfico X: Mortalidad específica por melanoma a 5 años según tipo de melanoma, p: 0,004
Gráfico XI:Mortalidad específica por melanoma a 5 años según asociación a nevo, p: 0,538
Gráfico XI:Mortalidad específica por melanoma a 5 años según asociación a nevo, p: 0,538
Gráfico XII: Mortalidad específica por melanoma a 5 años según Breslow, p:0,002
Gráfico XII: Mortalidad específica por melanoma a 5 años según Breslow, p:0,002
Gráfico XIII: Mortalidad específica por melanoma a 5 años según ulceración, p<0,001
Gráfico XIII: Mortalidad específica por melanoma a 5 años según ulceración, p<0,001

En el modelo de regresión de Cox, la ulceración demostró aumentar el riesgo de muerte por melanoma de manera estadísticamente significativa, los melanomas con ulceración presentaron 7,09 veces más riesgo que aquellos sin ulceración; mientras que el Breslow si bien elevó el riesgo de muerte por melanoma, la significación no alcanzó el valor del 5% (Tabla VII).

Tabla VII: Regresión de Cox en mortalidad específica por melanoma a 5 años
Tabla VII: Regresión de Cox en mortalidad específica por melanoma a 5 años

DISCUSIÓN

En el presente trabajo de investigación, hemos observado que el 47,1% de melanomas se asociaron histológicamente a un nevo y el 60% de ellos, fueron melanomas finos (melanomas con Breslow ≤1mm). El porcentaje de MN(+) fue algo mayor en nuestro trabajo que en otros trabajos recientes que reportan de 28% a 32,8% de MN(+). Sin embargo, en Argentina un artículo recientemente publicado por el Hospital Ramos Mejía reportó un 45,04% de MN(+). De todos modos, siempre los melanomas finos tuvieron mayor asociación a nevos que melanomas mayores a 1 mm de Breslow (53%-74,6%).6,19,21,23,24 Un estudio alemán publicado por Haenssle y col. en pacientes con alto riesgo de presentar melanoma encontró un porcentaje mayor de pacientes con MN(+) (54,2%). La gran mayoría de melanomas incluidos en el estudio (96,3%) fueron melanomas finos. Los autores observaron una relación entre MN(+) y melanomas in situ.17

Los MN(+) en nuestra población fueron con mayor frecuencia melanomas extensivos superficiales y se localizaron principalmente en tronco posterior, al igual que en otros trabajos.6,17-20,23,25 En contraste, los MN(-) se relacionaron con melanomas acrales y localización en extremidades inferiores. En este estudio, no se encontraron diferencias significativas en edad ni sexo del paciente, diámetro tumoral, ulceración ni mitosis. Sin embargo, en algunos estudios, se observó que los melanomas asociados a nevos aparecen en personas más jóvenes6,18,19,25 y que la ausencia de ulceración es más frecuente MN(+).19 En nuestro estudio, se observó que la regresión fue más frecuente en MN(+) que en MN(-). En un estudio realizado en Turquía por Duman y col. no se observaron diferencias significativas al estudiar regresión.20 La presencia de invasión perineural y perivascular resultaron eventos raros que no han demostrado relación estadística con ninguno de los grupos de melanoma estudiados.

Un trabajo publicado por Cymerman y col. demostró que los MN(-) se asociaron al tipo nodular, a mayor edad y mayor Breslow, fueron más comunes en extremidades y presentaron con mayor frecuencia ulceración.21

Al comparar evolución clínica y supervivencia entre MN(+) y MN(-), en nuestro trabajo de investigación, no hemos observado diferencias significativas en el estudio de ganglio centinela, ni en la cantidad de pacientes sometidos al estudio ni en el resultado del mismo. Hemos visto que los pacientes con MN(-) tienen menor supervivencia libre de enfermedad a 5 años en comparación con aquellos pacientes con MN(+). La asociación histológica a nevo mantuvo la significancia estadística al realizar el análisis multivariado de Cox y su ausencia demostró conferir 2,39 veces más riesgo de progresión de enfermedad a 5 años. No se demostraron diferencias entre MN(-) y MN(+) en la supervivencia libre de enfermedad al año ni en la mortalidad por melanoma.

Cymerman y col. en su estudio observaron que los pacientes con MN(-) presentaron menor tiempo de supervivencia global que aquellos con MN(+) y la ausencia de asociación histológica a nevo fue un factor de riesgo independiente, con un hazard ratio (cociente de riesgos instantáneos) de 1,63-2,52.21

Un artículo publicado por Lin y col. no halló diferencias estadísticamente significativas en el resultado del estudio de ganglio centinela ni en la supervivencia global en pacientes con MN(+) y MN(-).19

En el estudio realizado por Duman y col. en el cual evaluaron el estadio clínico, satelitosis, metástasis en tránsito y metástasis a distancia, no se encontraron diferencias  estadísticas entre MN(+) y MN(-).20

Nuestro estudio demostró que un porcentaje importante de melanomas se asociaron a nevos y que el porcentaje fue mayor en melanomas finos. No hemos visto diferencias en el estudio de ganglio centinela, supervivencia libre de enfermedad al año ni mortalidad por melanoma a 5 años de estos pacientes. Sí hemos visto que la ausencia de asociación a nevo es un factor de riesgo independiente que disminuye la supervivencia libre de enfermedad a 5 años. También, hemos confirmado que el Breslow y la ulceración son factores de riesgo independientes para progresión de enfermedad al año y a 5 años. La ulceración también demostró ser un factor de riesgo que aumenta la mortalidad por melanoma a 5 años y el Breslow, si bien aumentó la mortalidad por melanoma a 5 años, no alcanzó la significancia estadística en el análisis multivariado. El tipo de melanoma demostró modificar la supervivencia libre de enfermedad al año, a 5 años y la mortalidad específica por melanoma a 5 años, aunque no lo hemos podido incluir en el análisis multivariado. Por último, la positividad del estudio de ganglio centinela demostró disminuir la supervivencia libre de enfermedad a 5 años, sin embargo tampoco hemos podido incluirlo en el estudio multivariado.

Al analizar y comparar MN(-) y MN(+) surgen algunas dificultades: 1. En pacientes con múltiples nevos, un melanoma de novo podría aparecer contiguo a un nevo y ser malinterpretado como un melanoma sobre nevo. 2. Un melanoma avanzado podría no permitirle al patólogo ver remanentes de un nevo asociado. 3. El estudio de lesiones melanocíticas es difícil y la diferenciación entre nevos displásicos y melanomas tempranos puede ser bastante compleja.

Si bien es difícil superar todos estos inconvenientes, todos los informes histopatológicos han sido realizados o revisados por sólo un patólogo (jefe de servicio), a fin de sortear la mayor cantidad de complicaciones posibles.

Aún así, nuestro trabajo es un trabajo retrospectivo y como consecuencia, los datos han sido provistos por múltiples profesionales posiblemente sin concordancia absoluta en el registro de algunas variables y además, hay datos incompletos en los registros.

A pesar de las debilidades del trabajo, éste aporta datos clínicos e histopatológicos de MN(+) y MN(-) en un centro privado de Córdoba, Argentina,  y también, provee información sobre evolución clínica y supervivencia en pacientes con melanoma en nuestro medio.

CONCLUSIÓN

En este estudio, hemos demostrado que el 47,1% de melanomas se asocian a nevos en la histopatología y que la mayoría de ellos son nevos displásicos. Los MN(+) resultaron más frecuentes en melanomas extensivos superficiales, melanomas finos y la localización más común fue la espalda. Aunque las diferencias en el pronóstico de pacientes con MN(+) y MN(-) es controversial, en este estudio, observamos que los MN(-) tienen menor tiempo de supervivencia libre de enfermedad a 5 años y esto ha demostrado ser un factor de riesgo independiente. No se encontraron diferencias en el estudio de ganglio centinela, en la supervivencia libre de enfermedad al año ni en la mortalidad específica por melanoma a 5 años entre MN(+) y MN(-).

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Dr. Domingo Balderramo por colaborar con el análisis estadístico del presente trabajo de investigación.

Referencias

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