Dermatosis paraneoplásica asociada a tumor pancreático neuroendócrino

Paraneoplastic dermatosis associated with pancreatic neuroendocrine tumor

Autores | Contacto

Autores:

NM Preisz¹, MG Díaz², MV Guardati³ y JL Iribas

  • ¹Médica Concurrente. Servicio de Dermatología. Hospital J.M. Cullen, Santa Fe. Argentina
  • ²Médica de Planta. Servicio de Dermatología. Hospital J.M. Cullen, Santa Fe. Argentina
  • ³Médica de Planta. Servicio de Dermatología. Hospital J.M. Cullen, Santa Fe. Argentina
  • Jefe de Servicio. Servicio de Dermatología. Hospital J.M. Cullen, Santa Fe. Argentina

Hospital José María Cullen. Av. Freyre 2150 (3000), Santa Fe. Argentina.
E-mail: dermatologiacullen@hotmail.com
E-mail autor: nahirpreisz.np@gmail.com

Los autores declaramos no poseer ningún tipo de conflicto de interés

Recibido: 16/09/2020
Recibido primer Corrector:  15/05/2022
Recibido segundo corrector: 06/06/2022
Aceptado para su Publicación: 13/08/2022

Resumen | Palabras Claves

RESUMEN:

Las dermatosis paraneoplásicas son un grupo heterogéneo de manifestaciones cutáneas que tienen fuerte asociación con patología maligna interna. Su patogenia es poco clara y no se conoce su prevalencia exacta. El tratamiento consiste en el abordaje terapéutico de la enfermedad subyacente. La importancia del conocimiento de las mismas radica en la posibilidad de realizar un diagnóstico temprano de una neoplasia.
Se presenta el caso clínico de un paciente con dermatosis paraneoplásica asociada a tumor neuroendócrino de páncreas.

PALABRAS CLAVE: dermatosis paraneoplásica, tumor neuroendócrino de páncreas, glucagonoma, eritema necrolítico migratorio

ABSTRACT:

Paraneoplastic dermatoses are an heterogeneous group of cutaneous manifestations that have a strong association with internal malignancy. Their pathogenesis is unclear and prevalence is unknown. Treatment consists of a therapeutic approach to the underlying disease. The importance of recognizing them lies in the possibility of making an early diagnosis of the neoplasm.

We report the clinical case of a patient with paraneoplastic dermatosis associated with a pancreatic neuroendocrine tumor.

KEY WORDS: paraneoplastic dermatosis, pancreatic neuroendocrine tumor, glucagonoma, necrolytic migratory erythema

Artículo

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INTRODUCCIÓN:

Los síndromes paraneoplásicos son un conjunto de signos y síntomas generalizados, no metastásicos, secundarios a una neoplasia. Resultan de sustancias provenientes de un tumor distante. Los síntomas pueden ser de naturaleza endócrina, neuromuscular, musculo esquelética, cardiovascular, hematológica, gastrointestinal, renal o presentarse con lesiones cutáneas.

La piel puede ser un marcador de patología maligna interna. Las dermatosis paraneoplásicas son el segundo síndrome paraneoplásico más común, luego de los endócrinos. Tienen una evolución paralela a la del proceso maligno, y permiten el diagnóstico y control tempranos del mismo. Debido a su baja frecuencia y/o reconocimiento, es difícil conocer la prevalencia exacta de estas patologías.

El objetivo de esta publicación es presentar el caso clínico de un paciente con dermatosis paraneoplásica asociada a un tumor neuroendócrino de páncreas.

CASO CLÍNICO

Paciente masculino de 15 años de edad, sin hábitos tóxicos ni antecedentes patológicos personales o familiares de relevancia, se encontraba cursando internación por dermatosis pruriginosa generalizada, sin respuesta a tratamiento con permetrina, por lo que se solicitó evaluación por nuestra especialidad. Al interrogatorio, refirió comenzar quince días previos a la consulta con lesiones sobre elevadas eritematosas y pruriginosas en muslos, que luego se generalizaron.

Al examen físico presentaba pápulas excoriadas y placas eritematosas, de superficie queratósica, con costras hemáticas y bordes erosivos en cara (predominio peribucal), miembros superiores e inferiores, abdomen, dorso, región perineal, genital y espacios interdigitales de ambos pies. (Figs. 1 – 4)

Figura 1. Pápulas, costras hemáticas y melicéricas, predominio periorificial

Figura 2. Placas con costras hemáticas en área genital

Figura 3. Placas de bordes geográficos, con costras, en miembros inferiores

Figura 4. Erosiones interdigitales en ambos pies

Se solicitaron exámenes bioquímicos (hemograma, urea, creatinina, ionograma, glucemia, hepatograma, coagulograma), los cuales se encontraban dentro de parámetros normales. Los hemocultivos (1 de 2) y el hisopado nasal fueron positivos, con rescate microbiológico de Staphylococcus Aureus resistente a meticilina (SAMR).

Se instauró tratamiento con vancomicina endovenosa por 14 días, tratamiento tópico con agua blanca de códex, gentamicina y betametasona, y al alta se indicó descolonización para SAMR (baños con clorhexidina y mupirocina ungüento nasal).

A los treinta días del alta, reingresó por mal estado general, pérdida de peso y persistencia de lesiones en piel (Figs. 5-7).

Fig 5. Placas eritematosas con áreas cubiertas por costras, hiperpigmentadas en miembros superiores

Dermatosis paraneoplásica asociada a tumor pancreático neuroendócrino

Fig 6. Placas con superficie queratósica, erosiones, en dorso de manos

Fig 7. Placas cubiertas por costras, bordes erosivos; erosiones en miembros inferiores

En este contexto, se plantearon como posibles diagnósticos diferenciales una dermatosis carencial o un síndrome paraneoplásico.  Se ampliaron los exámenes complementarios de laboratorio (Tabla 1), donde destacaba hiperglucemia en ayunas (1,20 g/l) y anemia normocítica normocrómica (Hb 10 g/dL VCM 86,2 fL HCM 27,7 pg). Se solicitó radiografía de tórax, ecografía testicular y video endoscopia digestiva alta, sin hallazgos patológicos.

Tabla 1. Exámenes complementarios
GB 5910 K/uL

N 67% L 20% M 4% E 1,5% B 0,8%

Ferremia 71,5 μg/dL Transferrina 147 μg/dL  Saturación 49% Ferritina 71,5 ng/ml IgA 122 mg/dl

IgE 98,19 UI/ml

 

Hb 10 g/dL

VCM 86, 2 fL

HCM 27,7 pg

Col total 147 mg/dl

HDL 49 mg/dl

LDL 73 mg/dl

TG 80 mg/dl

Ac. antitransglutaminasa 1,5 U/ml

 

Gluc 1,20 g/l Proteínas totales 6,50 g/dl

Albúmina 3,77 g/dl

Ac. Anti HCV, HBsAg, HIV, VDRL: negativos

 

VES 5 mm/1°h

PCR 2,02 mg/l

Calcemia 8,12 mg/dl Fosfatemia 3,07 mg/dl Magnesemia 2,11 mg/dl TSH 1,82 uIU/ml

T4 libre 1,33 ng/dl

En la evolución del cuadro, presentó dolor abdominal asociado a astenia y sudoración nocturna. Se realizó ecografía abdominal que reveló en proyección de cola de páncreas imagen redondeada ligeramente hipoecoica homogénea de aspecto sólido. La tomografía axial computada (TAC) confirmó la presencia de una masa ocupante de espacio, la cual se situaba en topografía de la cola de la glándula pancreática, medía 68 mm de diámetro transverso, 55 mm de diámetro anteroposterior y 66 mm longitudinal. Su aspecto era heterogéneo ya que mostraba áreas sólidas que captaban contraste y otras con aspecto necrótico-quístico. La misma en su crecimiento se relacionaba estrechamente con los vasos esplénicos (fundamentalmente la vena), objetivándose estructuras vasculares dilatadas serpiginosas próximas al hilio esplénico, compatible con circulación colateral. Por la localización y edad del paciente, se sugirieron como diagnósticos diferenciales: tumor pancreático neuroendócrino, tumor papilar sólido-quístico, proceso linfoproliferativo tipo BURKITT. (Fig 8)

Fig 8. Tomografía axial computada de abdomen con contraste endovenoso que evidencia masa tumoral en cola de páncreas, de 68 mm x 55 mm de diámetro x 66 mm, aspecto heterogéneo

Teniendo en cuenta los diagnósticos diferenciales planteados, y la posibilidad de relación estrecha del tumor pancreático con la dermatosis que presentaba el paciente, se decidió realizar biopsia de piel (Fig. 9), la cual reveló hiper y paraqueratosis, acantosis, espongiosis y dilatación y congestión de ductos papilares asociados a leve infiltrado mononuclear, compatible con dermatitis de tipo psoriasiforme.

Fig 9. Biopsia de piel. Tinción con H-E. 10X. Piel que muestra hiper y paraqueratosis, acantosis, espongiosis y dilatación y congestión de ductos papilares asociados a leve infiltrado mononuclear.

Se realizó laparotomía y esplenopancreatectomía distal, con resección tumoral completa. (Fig. 10). El estudio anatomopatológico e inmunohistoquímica fueron compatibles con una neoplasia neuroendócrina con un índice de proliferación celular Ki 67 de 22%. (Tabla 2).

Fig 10. Esplenopancreatectomía distal (resección tumoral completa). Foto cedida por el Servicio de Cirugía

Tabla 2. Inmunohistoquímica tumor pancreático
CITOQUERATINA (AE1/AAE3) Positivo con patrón en Balls
B-catenina Negativo
CROMOGRANINA Positivo
ENOLASA NEUROESPECÍFICA Positivo focal
SOX 11 Negativo
ÍNDICE Ki 67 22%

La evolución postoperatoria fue satisfactoria, con resolución casi completa de las lesiones en piel a los siete días de la cirugía. (Figs 11, 12, 13)

Luego del alta hospitalaria, continuó con controles oncológicos, detectándose a los cinco meses una masa tumoral paratesticular derecha y otra sobre túnica vaginal del mismo lado, las cuales fueron extirpadas quirúrgicamente. De acuerdo a la histopatología, fueron vinculadas a metástasis de neoplasia neuroendocrina. Se realizó TAC donde se evidenciaron metástasis hepáticas y retroperitoneales, y fue remitido a la especialidad por recidiva de lesiones en piel. (Fig. 14). Se realizó biopsia de lesiones más recientes, que mostraron marcada híper y paraqueratosis con abscesos de polimorfonucleares en estrato córneo, acantosis, espongiosis, vacuolización basal con caída de pigmento melánico, congestión de capilares dérmicos e infiltrado perivascular linfohistiocitario con eosinófilos. (Figs. 15 y 16). Se interpretó como recurrencia de dermatosis paraneoplásica en contexto de metástasis múltiples.

Fig 11. Evolución 7° día post operatorio. Resolución de lesiones en piel

Fig 12. Evolución 7° día post operatorio. Resolución de lesiones en piel

Fig 13. Evolución 7° día post operatorio. Resolución de lesiones en piel

Fig 14. Placas eritematosas con costras hemáticas (recurrencia).

Fig 15. Biopsia de piel. Tinción con H-E. 40X. Marcada hiper y paraqueratosis con abscesos de polimorfonucleares en estrato córneo.

Fig 16. Biopsia de piel. Tinción con H-E. 100x. Vacuolización de la capa basal con caída del pigmento melánico.

Se inició tratamiento quimioterápico con oxaliplatino, con buena respuesta (disminución de tamaño tumoral por tomografía, y resolución de lesiones en piel). Durante el tercer ciclo, presentó hipofosfatemia severa y cardiotoxicidad (bigeminia ventricular, intervalo QT 600 mseg), por lo que se suspendió el tratamiento y se reemplazó por lanreotide, el cual se mantiene hasta la actualidad.

DISCUSIÓN

El término “dermatosis paraneoplásicas” (DPN) hace referencia a dermatosis (a menudo singulares) secundarias a un cáncer distante. Hay dos criterios esenciales: 1) la dermatosis debe aparecer sólo después de que lo hace el tumor maligno, aunque algunos tumores pueden ser asintomáticos y ocultos, y 2) tanto la dermatosis como el tumor maligno siguen una evolución paralela en la que la resección del cáncer causa desaparición de ésta y la recidiva del cáncer provoca su recurrencia.¹ Estos criterios se cumplen en el caso presentado, en el cual la manifestación paraneoplásica del tumor se resolvió con la extirpación del mismo, recidivando posteriormente ante la presencia de metástasis.

Los criterios para identificar una DPN fueron establecidos por Curth en 1976, los cuales se describen en la tabla 3.² A las dos consideraciones mencionadas previamente (criterios mayores), se deben agregar como criterios de inclusión, que deben presentar características clínicas e histológicas diferentes entre ambos procesos, la concomitancia entre el tumor y la dermatosis debe ser frecuente y tanto el carcinoma como la dermatosis deben ser las mismas, la cual a su vez debe ser de infrecuente presentación.³ Actualmente basta con que se cumplan los criterios mayores para establecer su diagnóstico.

Tabla 3. Postulados de Curth
1-    Criterios mayores:

  • a-    Comienzo simultáneo de la neoplasia y la dermatosis
  • b-    Evolución paralela de las dos afecciones
2-    Criterios menores:

  • a-    Asociación estadísticamente significativa de las lesiones cutáneas y el tipo de neoplasia
  • b-    Una malignidad uniforme, es decir, un mismo tipo de tumor debe provocar una misma manifestación cutánea
  • c-    Rareza en el tipo de patología cutánea. Los procesos muy frecuentes quedan eliminados porque su elevada prevalencia puede hacer que sean meramente coincidentes

Una clasificación sugerida de las DPN es aquella basada en sus características clinicopatológicas, como se muestra en la tabla 4.¹

Tabla 4. Dermatosis paraneoplásicas clásicas. Categorías clinicopatológicas
1-    Enfermedades hiperqueratósicas

  • a.    Acantosis nigricans
  • b.    Ictiosis adquirida
  • c.     Pitiriasis rotunda
  • d.    Palmas “en tripa”
  • e.    Signo de Leser-Trélat
  • f.      Síndrome de Bazex
2-    Colagenopatías

  • a.    Dermatomiositis
  • b.    Esclerosis sistémica progresiva
3-    Eritemas reactivos

  • a.    Eritema anular centrífugo
  • b.    Eritema necrolítico migratorio
4-    Dermatosis neutrofílicas

  • a.    Síndrome de Sweet
  • b.    Pioderma gangrenoso
5-    Enfermedades dérmicas proliferativas

  • a.    Reticulohistiocitosis multicéntrica
  • b.    Xantogranuloma necrobiótico
6-    Trastornos de depósito dérmico

  • a.    Escleromixedema
  • b.    Amiloidosis sistémica
7-    Trastornos ampollares

  • a.    Pénfigo paraneoplásico
  • b.    Dermatitis herpetiforme
8-    Otros cambios

  • a.    Hipertricosis lanuginosa adquirida
  • b.    Síndrome de Trousseau (tromboflebitis migratoria)

En 1868, Hebra fue el primero en sugerir que la pigmentación de la piel podía indicar la presencia de una neoplasia visceral. ⁴ Desde ese momento, hasta la actualidad, se han reportado más de cincuenta enfermedades dermatológicas como potenciales marcadores de malignidad⁵-11, pero a pesar de esto, se desconoce aún la prevalencia exacta de las DPN. Esto se debe, en parte, a la complejidad de las formas clínicas de la enfermedad en algunos casos, y a la rareza de aparición, en otros. ¹

Por otra parte, la relación específica del cáncer con el marcador puede ser variable. Por ejemplo, la hipertricosis lanuginosa adquirida puede ser un marcador de numerosas neoplasias malignas diferentes, mientras que el eritema necrolítico migratorio (ENM) es casi privativo de un tumor pancreático productor de glucagón. ¹

En el caso de nuestro paciente, se demostró la asociación entre el tumor neuroendócrino de páncreas y la dermatosis paraneoplásica. Cabe destacar que los tumores neuroendócrinos de páncreas representan una entidad infrecuente (incidencia de 0,32/100.000/año). Pueden presentarse a cualquier edad, pero su incidencia es mayor a partir de la quinta década, con un pico en la octava, y una ligera preponderancia por el sexo masculino. ⁶ Con respecto a la intercurrencia entre estos tumores y las DPN, es bien conocida la existente entre el glucagonoma y el eritema necrolítico migratorio.

El eritema necrolítico migratorio consiste en lesiones polimorfas, en las que destacan las erosiones y costras. Las lesiones primarias son máculas eritematosas, que evolucionan a placas con una ampolla central. Las ampollas se erosionan con rapidez, forman costras y, finalmente se resuelven. Las placas anulares eritematosas y erosionadas confluyen en grandes zonas geográficas. La distribución es típica y comprende: regiones intertriginosas (ingle, periné, nalgas y hemiabdomen inferior), región central de la cara (en especial, peribucal) y segmento distal de los miembros. El compromiso mucoso se manifiesta por queilitis angular, glositis atrófica y estomatitis. Además, puede acompañarse de distrofia ungueal. ¹ En ocasiones, las lesiones cutáneas adoptan un aspecto psoriasiforme. ⁷

La histología del eritema necrolítico migratorio varía de acuerdo al estadio de las lesiones en el momento de la toma de biopsia. Con frecuencia, se requieren tomas repetidas hasta establecer el diagnóstico. Las lesiones agudas muestran necrosis epidérmica en las capas superiores del estrato espinoso. Puede haber abundantes neutrófilos en la capa necrótica y separación franca de la epidermis indemne subyacente. Las lesiones crónicas también muestran una dermatitis psoriasiforme, con paraqueratosis y pérdida del estrato granuloso. ¹‾⁹ En el caso expuesto, la primera histología de piel mostró una dermatitis de tipo psoriasiforme, probablemente en relación al tiempo de evolución del cuadro al momento del estudio. En la segunda oportunidad (ante la recidiva tumoral), se tomaron muestras de lesiones recientes, donde se observó vacuolización basal, abscesos de polimorfonucleares en estrato córneo, acantosis y espongiosis, si bien no se evidenció necrosis epidérmica.

Las manifestaciones del síndrome de glucagonoma son pérdida de peso, úlceras bucales, diarrea, debilidad, alteraciones del sensorio y diabetes mellitus.13 Las alteraciones de laboratorio consisten en un aumento sustancial de glucagón sérico, en general, superior a 1000 pg/ml (rango normal: 50-150 pg/ml). La mayoría de los pacientes presentan hiperglucemia y anemia normocítica normocrómica. ¹ En el caso de nuestro paciente, a pesar de presentar glucemia en ayunas alterada en algunas determinaciones, no desarrolló diabetes mellitus como se reporta en la mayoría de los casos. No fue posible determinar los niveles de glucagonemia por falta de disponibilidad de este recurso, al igual que la inmunomarcación específica para glucagonoma en tejido tumoral pancreático. Destacamos esta consideración, ya que los exámenes complementarios antes mencionados podrían contribuir de gran manera al diagnóstico de certeza de la patología.

La etiopatogenia del ENM es desconocida. Clásicamente se atribuyen casi todos los signos y síntomas al aumento del glucagón. Prueba de la certeza de esta creencia es la normalización de los niveles séricos de esta hormona luego de la resección del tumor, o del tratamiento con somatostatina, pues ambos métodos generan rápida mejoría de las lesiones cutáneas. Sin embargo, el aumento de glucagón se produce en otras situaciones clínicas (cetoacidosis diabética, cirrosis, grandes quemados), en los cuales no se desarrolla la típica erupción del ENM. El déficit de aminoácidos, proteínas, ácidos grasos esenciales y zinc también podrían estar dentro de las causas de ENM, ya que los cambios histológicos encontrados en estos estados deficitarios son muy similares a los del ENM. Por otra parte, estos dos mecanismos patogénicos (el aumento de glucagón y el descenso de los nutrientes) estarían interrelacionados, ya que la secreción elevada de glucagón eleva los niveles de glucosa y conlleva un estado catabólico que provoca un descenso de los niveles de aminoácidos, zinc y ácidos grasos. ⁸ Debido al descenso de los aminoácidos en sangre, se produce un aumento de ácido araquidónico en la epidermis produciendo un efecto inflamatorio sobre la misma. ⁷-15

El tratamiento del ENM es el de la enfermedad de base, que consiste en resección quirúrgica del tumor.10-14 La somatostatina intravenosa (antagonista del glucagón) ha mostrado mejorar las lesiones cutáneas12, pero esto no incide en el crecimiento del tumor de base. Los suplementos para corregir las deficiencias de zinc, aminoácidos o ácidos grasos han demostrado su eficacia en algunos casos.

CONCLUSIONES

Presentamos el caso de un paciente adolescente con una dermatosis paraneoplásica asociada a un tumor pancreático neuroendócrino.

El cuadro clínico inicialmente nos orientó hacia otras patologías: dermatitis atópica, piodermitis, dermatosis carenciales. Estas fueron descartadas por la falta de respuesta al tratamiento antibiótico sistémico y los corticoides tópicos, el antecedente de una alimentación completa y adecuada para la edad, y ausencia de anorexia, abuso de alcohol o sustancias. Consecuentemente, se realizaron estudios para descartar enfermedad maligna asociada y se detectó el tumor pancreático.

El hallazgo de este tumor neuroendócrino, probablemente glucagonoma (anemia, leve hiperglucemia, pérdida de peso, lesiones en áreas intertriginosas y alrededor de la boca), en correlación con las lesiones cutáneas, nos orientó al diagnóstico de eritema necrolítico migratorio.

Como se mencionó anteriormente, no se pudo realizar inmunohistoquímica específica para glucagonoma en tejido tumoral pancreático por no encontrarse disponible en los centros de referencia consultados.

Por otra parte, no descartamos carencias paralelas de zinc, aminoácidos, vitaminas (B2, B3), que podrían haber explicado los signos cutáneos, al resultar estos muy similares a los encontrados en eritema necrolítico migratorio y difíciles de diferenciar clínica e histopatológicamente.

Finalmente, el curso clínico y quirúrgico de la dermatosis confirmó el diagnóstico de dermatosis paraneoplásica.

Referencias

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