Vasculitis y vasculopatía con compromiso cutáneo, nasal y pulmonar inducida por consumo de cocaína- levamisol.

Autores:

Camacho- Pérez LC ¹, Peñaranda-Contreras EO ², Cortés- Correa C³

• ¹Dermatóloga, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá- Colombia
• ²Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia, Jefe del Departamento de Dermatología Hospital Universitario de la Samaritana, Bogotá- Colombia
• ³Dermatóloga, Universidad Nacional de Colombia, Jefe del Departamento de Dermatología Hospital Universitario de la Samaritana, Bogotá- Colombia.

Autor de contacto: Laura Carolina Camacho Pérez
Correo electrónico: lccamacho29@gmail.com

Los autores declaramos no poseer ningún tipo de conflicto de interés

Recibido: 06/11/2020
Recibido primer Corrector: 02/07/2022
Recibido segundo corrector:  23/07/2022
Aceptado para su Publicación: 13/08/2022

RESUMEN:

La cocaína pura y la contaminada con levamisol producen múltiples dermatosis, siendo las más frecuentes las lesiones destructivas de línea media y las vasculitis similares a las ANCA. Las bases fisiopatológicas de estas manifestaciones se sustentan en el daño vascular secundario a vasculitis y/o vasculopatía, originado por ambas sustancias y en muchos casos se puede encontrar solapamiento de las formas clínicas, lo que puede llevar a diagnósticos erróneos.

Los patrones de positividad de los auto anticuerpos, el patrón de las lesiones cutáneas y el contexto social, serán claves en el abordaje y tratamiento adecuado de estos pacientes.

PALABRAS CLAVE: cocaína, levamisol, ANCA, vasculitis.

ABSTRACT:

Pure cocaine and contaminated cocaine with levamisole produce multiple cutaneous and systemic manifestations, being midline destructive lesions and ANCA-like vasculitis the most frequent ones. The pathophysiological bases of these manifestations are based on secondary vascular damage to vasculitis and/or vasculopathy caused by both substances and in many cases it may be found an overlapping of the clinical forms, which might lead to erroneous diagnoses.

The patterns of positivity of the autoantibodies, the pattern of skin lesions and the social context of the patient will be key in the proper approach and management of these patients.

The following case describes a patient with cutaneous, nasal and pulmonary manifestations due to cocaine / levamisole consumption. Also, a review of the literature is carried out.

KEY WORDS: cocaine, levamisol, ANCA, vasculitis.

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INTRODUCCIÓN:

La cocaína es una sustancia alcaloide extraída del arbusto Erytroxylon coca originario de países de América latina¹; actúa inhibiendo la recaptación de serotonina en las terminales sinápticas. Tiene efectos neuro-psiquiátricos bien establecidos, siendo los principales euforia e incremento en la sociabilidad². En las últimas décadas el consumo recreacional se ha incrementado sustancialmente, constituyéndose como un problema de salud pública³.

En Colombia el 3.2% de la población entre los 12 y 65 años manifiesta haber consumido cocaína alguna vez en la vida, siendo más frecuente entre los hombres jóvenes y en los estratos socioeconómicos bajos⁴.

En el 2009 la encuesta nacional de EE.UU evidenció que el 70% de la cocaína se encontraba contaminada con levamisol^5,6, un medicamento antihelmíntico de uso veterinario, previamente utilizado en humanos en patologías como cáncer de colon, artritis reumatoide y síndrome nefrótico por sus propiedades inmunomoduladoras⁷; sin embargo tras la aparición de efectos adversos como agranulocitosis y púrpura retiforme en el 2002 fue suspendido su uso^3,8. La contaminación de la cocaína con levamisol se atribuye a que éste último potencia sus efectos estimuladores por inhibición de la monoaminooxidasa y catecol-o-metiltransferasa⁷, lo que prolonga la acción de las catecolaminas en la sinapsis neuronal, activando también los sistemas nicotínicos y opioides^9,10

A continuación, se describe el caso de un paciente con signos cutáneos, nasales y pulmonares secundario a consumo de cocaína/levamisol y se realiza revisión de la literatura.

Caso clínico:

Hombre de 37 años, recluso en un centro penitenciario de Colombia, llevado al servicio de urgencias por cuadro clínico de 15 días caracterizado por la       aparición de lesiones violáceas en  piel sin otros signos sistémicos asociados. Como antecedentes de importancia presentaba esquizofrenia paranoide tratada con clozapina y clonazepam; consumía marihuana y cocaína cada día por medio desde hace varios años y,  había sido tratado con clindamicina y ciprofloxacina un mes antes por presencia de úlceras en miembros superiores, inferiores y abdomen que fueron diagnosticadas como ectima gangrenoso.

Al examen físico presentaba pápulas y placas eritemato-violáceas de bordes regulares y bien definidos, algunas con ulceración central y costra hemática, localizadas en pabellones auriculares, dorso de las manos y miembros inferiores (Figura 1); a su vez se evidenció deformidad en silla de montar en el tabique nasal, sin embargo el paciente desconocía el tiempo de evolución y negaba antecedente de trauma (Figura 2).

Figura 1. Nódulos y placas eritematovioláceas, algunos con ulceración central localizados en zonas acras.

Figura 2. Obsérvese la nariz con deformidad en «silla de montar»

Debido a los signos clínicos, al examen físico y los antecedentes toxicológicos, el diagnóstico presuntivo se orientó hacia una vasculitis inducida por Cocaína-levamisol vs poliangeitis con granulomatosis primaria (GPA). El perfil inmunológico evidenció ANA y anticuerpos anti fosfolípidos negativos con positividad 1:160 para p-ANCA e hipocomplementemia a expensas de C4; el hemograma y la función renal fueron normales. Se llevó a cabo TAC de senos paranasales con evidencia de perforación septal anterior sospechosa de enfermedad granulomatosa, sin embargo, la biopsia de tabique nasal evidenció remodelación septal sin presencia de granulomas. El TAC de tórax mostró hallazgos que sugerían vasculitis granulomatosa ANCA vs proceso infeccioso granulomatoso (Figura 3). Se realizó biopsia de piel que evidenció cambios compatibles con vasculopatía trombótica (Figura 4). Con estos hallazgos se consideró el diagnóstico de vasculitis/vasculopatía por cocaína-levamisol y en conjunto con el servicio de Reumatología se decidió tratamiento con prednisona 50 mg día en esquema descendente y metotrexato 15 mg/semana así como suspensión del consumo de cocaína. Inicialmente hubo mejoría de las lesiones a los 3 meses de seguimiento (Figura 5), sin embargo con posterior reaparición de las mismas por continuación en el consumo de cocaína;  ante esta situación se decidió suspender metotrexato y administrar únicamente dosis bajas de prednisolona por ciclos cortos debido a que el ambiente social del paciente lo predisponía a recaídas frecuentes, el consumo de metotrexato era irregular y las intervenciones psicosociales eran limitadas dado su condición de recluso.

Figura 3. A). TAC de tórax: presencia de opacidades en vidrios esmerilado y opacidades centrolobulillares en el segmento lingular superior, segmento superior del lóbulo izquierdo y segmento lateral del lóbulo inferior derecho. B). TAC de senos paranasales: Extenso defecto del septo nasal anterior, el cual mide en sentido anteroposterior 2.4 cm y longitudinal de 1. 7 cm

Figura 4. A) Biopsia de piel de pabellón auricular con estructuras vasculares capilares ectásicas, trombos en organización y extravasación eritrocitaria, hallazgos compatibles con vasculopatía trombótica.  H&E 10X. B) Trombos en organización en capilares dérmicos superficiales. H&E 40X

Figura 5. Mejoría de las lesiones cutáneas con suspensión de consumo de cocaína/levamisol, prednisolona y metotrexato.

Discusión

Las lesiones destructivas de la línea media son las reacciones mucocutáneas adversas más frecuentes del consumo de cocaína pura por vía inhalada^6,8,11; se deben a los efectos vasoconstrictores, incremento en el consumo de oxígeno, daño endotelial, activación plaquetaria y una vasculitis subsecuente, que lleva a necrosis isquémica y perforación del cartílago septal^1,12,13; los principales síntomas son epistaxis, obstrucción nasal, costras y ulceración^9,12, por lo que es frecuentemente confundida con las variantes limitadas de GPA^13,14; sin embargo, se ha descrito que el compromiso septal suele ser más destructivo en aquellos con consumo de cocaína, así como el compromiso concomitante del labio superior y paladar orientan más a esta etiología^2,3,11.

Hasta un 50% de pacientes que consumen cocaína pura pueden tener ANCAS positivos¹¹, observándose característicamente diversos patrones que incluyen títulos significativamente altos y doble positividad (p- ANCA y c-ANCA)²; algunos pacientes pueden presentar c-ANCA asociado a anticuerpos contra la proteinasa 3 (anti-PR3) simulando una GPA y otros presentan p-ANCA atípicos específicos para elastasa neutrófila humana (anti-HNE), este último patrón mayormente evidenciado en pacientes con lesiones de línea media.  Esta discordancia inmunológica por reactividad cruzada es similar a lo observado en las vasculitis asociadas a reacción adversa a fármacos^5,15,16.

Por otra parte, las manifestaciones clínicas asociadas al consumo de cocaína contaminada por levamisol se caracterizan principalmente por la presencia de agranulocitosis o neutropenia, hallazgo que no había sido descrito con el consumo de cocaína pura¹⁷ hasta la revisión de la literatura para la elaboración de éste manuscrito.

Se ha evidenciado positividad de ANCA, en un patrón típicamente p-ANCA en el 86-100% de los casos^2,6, como lo evidenciado en nuestro paciente; aunque muchos de éstos anticuerpos van dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO) se ha descrito la presencia de auto anticuerpos contra la catepsina G y lactoferrina^5,17, presencia de ANA, anticoagulante lúpico, anti-DNA, elevación de PCR  e hipocomplementemia^2,5,13,14.

Habiéndose demostrado que el 84% de los pacientes que consumen cocaína pura, o adulterada con levamisol, presentan anti-HNE reactivos^9,12, se infiere entonces que este anticuerpo puede ser considerado un parámetro sensible y específico de autoinmunidad inducida por él, o los, fármacos consignados^14,15, sugiriéndose realizarlo en todo aquel paciente en el cual se considere el diagnóstico presuntivo de reacción adversa a esta/s droga/s⁹.

El compromiso cutáneo secundario a cocaína/levamisol aparece hasta en el 3% de los pacientes y es independiente de la vía de administración³; consiste en un síndrome microangiopático trombótico manifestado como púrpura retiforme, necrosis, ampollas hemorrágicas y placas purpúricas que característicamente comprometen los lóbulos de las orejas, mejillas y miembros inferiores^5,13,14. El 83% puede presentar artralgias y el 72% síntomas constitucionales como fiebre, sudoración nocturna y malestar¹⁶. Menos frecuentemente se ha descrito compromiso renal con glomerulonefritis pauciinmune y compromiso pulmonar manifestado como hemorragia alveolar, bronquitis/bronquiolitis, neumonitis por hipersensibilidad y nódulos pulmonares subcentimétricos^5,15.

El mecanismo por el cual el levamisol estimula la producción de ANCAS aún no se ha dilucidado completamente, sin embargo, se ha visto que provoca pérdida de la tolerancia a múltiples proteínas específicas de los neutrófilos, induce netosis¹⁸ y toxicidad endotelial^13,15. Recientemente se ha planteado la participación del HLA-B27, lo que explicaría por qué las lesiones no aparecen en todos los pacientes expuestos^8,10.

La biopsia de piel evidencia vasculopatía trombótica, vasculitis leucocitoclástica o ambas^8,10. Típicamente se evidencia compromiso de vasos dérmicos superficiales y profundos, asociado a un infiltrado inflamatorio mixto con predominio de neutrófilos y eosinófilos¹⁹.

Los principales diagnósticos diferenciales a considerar en las reacciones adversas provocadas por el consumo de cocaína-levamisol son: vasculitis ANCA primaria, panarteritis nodosa, seguido del síndrome antifosfolípidos, crioglobulinemias, vasculitis inducida por fármacos, ectima gangrenoso, endocarditis infecciosa, dermatosis neutrofílicas y trombofilias.

Cuando la destrucción del tabique nasal es el signo predominante se deben tener en cuenta otras entidades como leishmaniasis, sífilis, lepra, mucormicosis e incluso linfoma de células NK nasal; sin embargo, los factores de riesgo, el tiempo de evolución, el cuadro clínico y los signos  cutáneos adicionales permitirán orientar el diagnóstico de forma correcta. Es de recalcar que el diagnóstico de vasculitis/vasculopatía inducida por cocaína/levamisol es una entidad de descarte y debe tener alto índice de sospecha ante un cuadro clínico sugestivo en pacientes con factores de riesgo, historia clínica vaga, condiciones psiquiátricas o comportamiento extraño^1,3,15.

El tratamiento varía según la gravedad, siendo la suspensión del consumo el pilar del mismo; sin embargo es sabido que la mayoría de los pacientes continuarán la exposición al fármaco responsable de la vasculopatía, por lo tanto, es de vital importancia realizar un abordaje multidisciplinario que incluya a los especialistas en toxicología, psiquiatría y trabajo social que mejoren las condiciones psicosociales de los pacientes y la rehabilitación pueda mantenerse en el tiempo ¹⁰.

Con respecto al tratamiento de los casos limitados a la piel, se recomienda el desbridamiento, curaciones por clínica de heridas y antibióticos tópicos en caso de ser necesario; las reconstrucciones extensas se deberán evaluar detenidamente ya que la re-exposición a la cocaína podría asociarse a pérdida de los injertos⁸.

En pacientes con compromiso extenso o signos sistémicos se ha descrito el uso de corticoides e inmunomoduladores como metotrexato, colchicina, dapsona, pentoxifilina y anticoagulantes¹⁹; aunque en la literatura no hay estudios suficientes que sustenten su uso, podría justificarse en algunos casos^5,14.

Después del cese del consumo las lesiones cutáneas tienden a resolver en aproximadamente tres semanas, la neutropenia en cinco a días y el perfil serológico mejora alrededor de los 14 meses¹⁹.

Conclusión:

Las manifestaciones cutáneas y sistémicas del consumo de cocaína/levamisol son amplias e inespecíficas. Los efectos vasoconstrictores de la cocaína pueden superponerse con los efectos inmunogénicos del levamisol, lo que explica el compromiso multisistémico y florido de estos pacientes, donde observamos hallazgos de vasculitis y vasculopatía al mismo tiempo, comprometiendo diversos órganos siendo los más afectados los sistemas hematológico y mucocutáneo. En nuestro paciente el compromiso de línea media se consideró secundario a los efectos vasoconstrictores de la cocaína, mientras que las lesiones vasculopáticas en piel, el compromiso pulmonar, así como la positividad de p-ANCA podrían estar más asociadas a la acción del levamisol.

Se debe tener alto índice de sospecha de ésta entidad en aquellos pacientes con factores de riesgo de consumo de sustancias psicoactivas o historia clínica contradictoria. El principal diagnóstico diferencial es la vasculitis ANCA; el pilar del tratamiento se basa en el cese del consumo, por eso se hace énfasis en la participación de los especialistas en salud mental, trabajo social y toxicología como parte del abordaje multidisciplinario de estos pacientes; adicionalmente en los casos más severos será necesario el uso de ciclos de esteroides sistémicos asociados a inmunomoduladores.

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